外用烟酰胺治疗黄褐斑临床观察
皮子欣 邱湘宁 邓前程 湛意 史雅倩 邹璞玉 刘佳倪 肖嵘*
（中南大学湘雅二医院皮肤科 湖南 长沙 410011）
摘要：目的：观察外用烟酰胺精华液治疗黄褐斑的疗效，探究治疗黄褐斑安全有效的方法。方法：本临床试验共纳入22例黄褐斑患者，患者每日使用烟酰胺精华液2次，早晚各一次，分别在治疗前和治疗3个月后进行改良黄褐斑面积和严重指数（modified Melasma Area and Severity Index Score，mMASI）评分，皮肤图像分析系统（VISIA）拍摄图片并记录不良反应。结果：外用烟酰胺精华液治疗黄褐斑3个月后mMSAI评分（2.277±2.338分）低于治疗前mMASI（5.059±4.243分）评分，且差异具有统计学意义（P<0.001）结论：外用烟酰胺精华液治疗黄褐斑疗效确切，不良反应少，患者满意度高，适合临床推广应用。
关键词：黄褐斑 烟酰胺 mMASI评分 疗效观察
Clinical Observation of niacinamide Cream on Melasma
PI Zi-xin， QIU Xiang-ning， DENG Qian-cheng， ZHAN Yi LIU Jia-li， XIAO Rong
（Department of dermatology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, 410011, China）
Corresponding author: XIAO Rong，Email:xiaorong65@csu.edu.cn
Abstract: Objective To observe the efficacy of niacinamide cream on melasma. Methods 22 patients with melasma were treated with niacinamide cream twice a day. mMASI scores were decided by two doctors before treatment and after the treatment of a period of three months. VISIA skin images were taken for observing the efficacy of niacinamide cream. Results The mMASI score after treatment is lower than the mMASI score before treatment, the difference was statistically significant（P<0.01）. Conclusion The treatment of niacinamide cream on melasma has an observable cure rate, lowly adverse reactions rate and high degree of satisfaction, worthy of clinical application.
Key words: melasma; niacinamide; mMASI score; clinical observation
1. 引言
黄褐斑是一种获得性色素沉着性皮肤病，皮损呈淡黄色或浅褐色，对患者的容貌及心理产生了重大的影响[1]。紫外线照射、女性激素和炎症过程被认为是具有遗传易感性人群的触发因素[2]。临床上按皮损分布位置将黄褐斑主要分为三型：面部中央型：此型最常见，皮损常分布于前额、脸颊、鼻子、上唇或下巴；面颊型：皮损主要分布于脸颊和鼻子；下颌型：皮损主要分布于下颌部[3]。联合运用伍氏灯、毛细血管镜及破片压诊法将黄褐斑分为四个临床类型:色素型；血管型；色素优势型和血管优势型[4]。深色皮肤类型（Fitzpatric 类型 IV 到 VI）由于炎症后色素沉着（PIH）的风险增加，其治疗尤为艰难[5]。烟酰胺又称尼克酰胺，是烟酸（维生素B3）的酰胺化合物，是辅酶I和辅酶II的前体物质，同时也是去乙酰化作用的非竞争性抑制剂。已有研究表明烟酰胺可以抑制黑素小体转运，在角质形成细胞及黑素细胞的共培养体系及含有黑素细胞的三维表皮模型中，烟酰胺显示对黑素小体的转运系统有35%～68%的抑制作用[6]。也有相关研究表明烟酰胺的衍生物N-烟酰胺，并不影响黑素细胞和酪氨酸酶活性，而是通过基因水平直接抑制MITF的表达来减少黑素合成[7]。本临床试验共观察了22例黄褐斑患者外用烟酰胺精华液的情况，疗效显著，且不良反应小，现报告如下。
2. 材料和方法
2.1 一般资料
2018年6月-2019年9月间22例皮肤科门诊女性黄褐斑患者，34~56岁，平均年龄45岁，入选标准：（1）年龄18-60周；（2）符合中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组2003年修订的黄褐斑的临床诊断和疗效标准[8]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症表现及鳞屑。②无明显自觉症状。③女性多发，主要发生在青春期后。④病情可有季节性，常夏重冬轻。⑤排除其他疾病(如颧部褐青色痣、Riehl黑变病及色素性光化性扁平苔藓等)引起的色素沉着；（3）受试者及其法定代理人能够理解研究目的，有足够的的依从性，同意参加临床试验并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）治疗部位有明显皮肤破损或感染的；（2）入选前3个月使用过含有氨甲环酸、L-半胱氨酸或维生素 C 药物的患者；（3）入选前 2 个月内接受过美白为目的的激光或美容治疗的患者；（4）正在参加其他临床研究的患者或筛选前3个月内参与其他药物试验或临床试验的患者。
2.2 方法
22名黄褐斑患者接受为期12周烟酰胺精华液（上海优斐斯生物科技有限公司提供）治疗，每日两次，一次2~3滴，治疗期间所有患者均避免日晒，第4、8、12周定期进行随访，并拍摄VISIA图片。
2.3 疗效判定：改良黄褐斑面积和严重指数（mMASI）[9]：按照黄褐斑的面积和颜色深度进行定量。色素沉着面积评估：前额（F）30%、右面颊（MR）30%、左面颊（ML）30%、下颌（C）10% 4个区域进行评估。依据受累面积（A）评分：计为0 ~ 6分：0=没有，1=<10%，2=10%~29%，3=30%~49%，4=50%~69%，5=70%~89%，6=90%~100%；颜色深度（D）评分：计为0 ~ 4分：0=没有 ，1=轻微，2=轻度，3=显著，4=严重，mMASI总分=前额0.3AD+右面颊0.3AD+左面颊0.3AD+下颌0.1AD，最大为24分，最小为0。mMSAI分值下降率=（治疗前mMASI分值-治疗后mMASI分值）/治疗前mMASI分值×100%。
2.4 统计学方法：数据采用SPSS 23.0软件进行处理。治疗前后mMASI评分进行配对样本t检验,P＜0.001为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1 临床疗效：治疗前和治疗3个月后mMASI评分变化见表1，t=6.030，P值<0.01，有显著性差异，具有统计学意义，即外用烟酰胺精华治疗黄褐斑有确切疗效。
表1 22例黄褐斑患者治疗前后MASI分值比较 （`x ±s,分）
22 5.059±4.243 2.277±2.338 50.42±27.68 |
3.2 不良反应：治疗期间有2例患者使用烟酰胺精华后出现皮肤刺痛，红肿，停药后症状好转，遂暂停随访。
4. 讨论
黄褐斑作为一种色素沉着性疾病，具有难治疗、易复发等的特点。研究表明黄褐斑皮损中黑素细胞的数目并没有增加，但是黑素细胞功能亢进，皮损中的黑素细胞有较多的树突、线粒体、高尔基体和粗糙的内质网，这显示它们比正常皮肤中的黑素细胞具有更强的生物活性[1]。近年来进一步研究发现黄褐斑具有皮肤弹性变性、基底膜改变、血管化增加、肥大细胞计数增加的特点，这些都提示黄褐斑不仅是色素沉着性疾病，也是一种光老化皮肤疾病[10, 11]。黄褐斑的发病机制复杂，主要有紫外线照射[12]、雌激素水平[13]、遗传易感性、皮肤炎症[14]及屏障功能受损[15]、色斑处血管增生和皮肤微生态失衡等，近年来发现真皮因素（角质形成细胞和成纤维细胞）和microRNAs也与黄褐斑的发病密切相关[2]。Shin等人发现在皮肤病理性色素沉着的状况下，紫外照射诱导真皮成纤维细胞分泌SCF（干细胞因子）参与色素沉着[16]。Kim等人发现在黄褐斑皮损中真皮血管数量增加和VEGF（血管内皮生长因子）表达增加[17]。尽管如此，黄褐斑的发病机理仍有待于深入探究。
黄褐斑的治疗方法有一般治疗、药物治疗和激光治疗。除严格物理防晒以外，局部三联疗法（0.05%维A酸 +4%氢醌 +0.01%氟轻松）仍是目前治疗的金标准[5]，但在临床上使用仍存在副反应较大的缺点。激光治疗黄褐斑也逐渐兴起，强脉冲光、低通量Q开关激光器和非剥脱性点阵激光是目前最常见的激光治疗方法，虽然效果明显但随着时间推移复发率较高，炎症后色素沉着的发生率较高[18]。临床上还有口服药物和激光联合的治疗方法，虽治疗效果明显，但在停止治疗后黄褐斑会复发甚至加重[19]。因此，治疗黄褐斑安全有效的方法仍值得研究。
烟酰胺可能通过发挥抗炎作用起到治疗黄褐斑的作用。有研究发现黄褐斑发病与皮损区炎症及毛细血管扩张相关，在HE染色中，观察到黄褐斑皮损区真皮浅层及毛细血管周围以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润[20]。王银娟[21]等人通过收集黄褐斑患者和健康对照的皮损，发现黄褐斑皮损中TLR-2 （Toll-like receptors,TLR-2）和TLR-4在mRNA水平表达明显高于健康对照，因此皮肤炎症参与了黄褐斑的发病。烟酰胺具有抗炎作用，对TLR-2或TLR-4介导的炎症后色素沉着（post-inflammatory hyperpigmentation，PIH）有显著的抑制作用,并且这一作用与其浓度呈正相关[22]。烟酰胺可以阻断炎症因子白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的作用[23]。烟酰胺还可以通过抑制角质形成细胞分泌IL-8，从而抑制白细胞趋化而发挥抗炎作用[24]。因此，我们推测烟酰胺除了抑制黑素小体的转运外，还可能通过发挥抗炎作用起到治疗黄褐斑的作用，但具体治疗机制还有待进一步研究。一项有关于烟酰胺治疗黄褐斑的临床试验，一项随机双盲临床试验[25]27名黄褐斑患者随机接受为期8周的治疗，一测面部使用4%的烟酰胺软膏，另一测面部使用4%的氢醌乳膏。结果表明两种治疗均效果明显，使用烟酰胺有44%的患者可以获得很好的改善，相比之下，使用氢醌55%的患者得到很好的改善，使用烟酰胺有18%的患者出现了副作用，而使用氢醌出现副作用的有29%的患者，可见烟酰胺的副作用更小，相较于氢醌更安全。本试验采用烟酰胺浓度为4%的精华液治疗黄褐斑，效果明显，且不良反应少，患者满意度高，值得在临床上推广应用。
参考文献
[1] SHETH V M, PANDYA A G. Melasma: a comprehensive update: part I [J]. J Am Acad Dermatol, 2011, 65(4): 689-97.DOI:10.1016/j.jaad.2010.12.046
[2] LEE A Y. Recent progress in melasma pathogenesis [J]. Pigment cell & melanoma research, 2015, 28(6): 648-60.DOI:10.1111/pcmr.12404
[3] SANCHEZ N P, PATHAK M A, SATO S, et al. Melasma: a clinical, light microscopic, ultrastructural, and immunofluorescence study [J]. J Am Acad Dermatol, 1981, 4(6): 698-710.DOI:10.1016/s0190-9622(81)70071-9
[4] 何黎, 朱丽萍, 顾华, et al. 黄褐斑诊疗研究进展 [J]. 皮肤病与性病, 2015, 37(06): 319-21.DOI:
[5] RODRIGUES M, PANDYA A G. Melasma: clinical diagnosis and management options [J]. The Australasian journal of dermatology, 2015, 56(3): 151-63.DOI:10.1111/ajd.12290
[6] HAKOZAKI T, MINWALLA L, ZHUANG J, et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer [J]. The British journal of dermatology, 2002, 147(1): 20-31.DOI:10.1046/j.1365-2133.2002.04834.x
[7] KIM B, LEE S H, CHOI K Y, et al. N-Nicotinoyl tyramine, a novel niacinamide derivative, inhibits melanogenesis by suppressing MITF gene expression [J]. European journal of pharmacology, 2015, 764(1-8.DOI:10.1016/j.ejphar.2015.05.006
[8] 黄褐斑的临床诊断和疗效标准(2003年修订稿) [J]. 中华皮肤科杂志, 2004, 07): 62.DOI:
[9] PANDYA A G, HYNAN L S, BHORE R, et al. Reliability assessment and validation of the Melasma Area and Severity Index (MASI) and a new modified MASI scoring method [J]. J Am Acad Dermatol, 2011, 64(1): 78-83, .e1-2.DOI:10.1016/j.jaad.2009.10.051
[10] KWON S H, NA J I, CHOI J Y, et al. Melasma: Updates and perspectives [J]. Experimental dermatology, 2019, 28(6): 704-8.DOI:10.1111/exd.13844
[11] PASSERON T, PICARDO M. Melasma, a photoaging disorder [J]. Pigment cell & melanoma research, 2018, 31(4): 461-5.DOI:10.1111/pcmr.12684
[12] GRIMES P E. Melasma. Etiologic and therapeutic considerations [J]. Arch Dermatol, 1995, 131(12): 1453-7.DOI:10.1001/archderm.131.12.1453
[13] ORTONNE J P, ARELLANO I, BERNEBURG M, et al. A global survey of the role of ultraviolet radiation and hormonal influences in the development of melasma [J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV, 2009, 23(11): 1254-62.DOI:10.1111/j.1468-3083.2009.03295.x
[14] RODRIGUEZ-ARAMBULA A, TORRES-ALVAREZ B, CORTES-GARCIA D, et al. CD4, IL-17, and COX-2 Are Associated With Subclinical Inflammation in Malar Melasma [J]. Am J Dermatopathol, 2015, 37(10): 761-6.DOI:10.1097/dad.0000000000000378
[15] LEE D J, LEE J, HA J, et al. Defective barrier function in melasma skin [J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV, 2012, 26(12): 1533-7.DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04337.x
[16] SHIN J, KIM J H, KIM E K. Repeated exposure of human fibroblasts to UVR induces secretion of stem cell factor and senescence [J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV, 2012, 26(12): 1577-80.DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04223.x
[17] KIM E H, KIM Y C, LEE E S, et al. The vascular characteristics of melasma [J]. J Dermatol Sci, 2007, 46(2): 111-6.DOI:10.1016/j.jdermsci.2007.01.009
[18] TRIVEDI M K, YANG F C, CHO B K. A review of laser and light therapy in melasma [J]. Int J Womens Dermatol, 2017, 3(1): 11-20.DOI:10.1016/j.ijwd.2017.01.004
[19] CHO H H, CHOI M, CHO S, et al. Role of oral tranexamic acid in melasma patients treated with IPL and low fluence QS Nd:YAG laser [J]. J Dermatolog Treat, 2013, 24(4): 292-6.DOI:10.3109/09546634.2011.643220
[20] 朱丽萍, 庞勤, 吕乐春, et al. 黄褐斑患者组织病理特征分析 [J]. 中华皮肤科杂志, 2016, 49(10): 706-11.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.10.006
[21] 王银娟, 顾华, 郭美华, et al. 黄褐斑患者皮损及血液中Toll样受体2和4的表达 [J]. 中华皮肤科杂志, 2015, 48(2): 100-3.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.010
[22] 陈琴怡. 烟酰胺对Toll样受体介导的炎症后色素沉着的研究 [D]; 复旦大学, 2013
[23] UNGERSTEDT J S, BLOMBACK M, SODERSTROM T. Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines [J]. Clin Exp Immunol, 2003, 131(1): 48-52.DOI:10.1046/j.1365-2249.2003.02031.x
[24] GRANGE P A, RAINGEAUD J, CALVEZ V, et al. Nicotinamide inhibits Propionibacterium acnes-induced IL-8 production in keratinocytes through the NF-kappaB and MAPK pathways [J]. J Dermatol Sci, 2009, 56(2): 106-12.DOI:10.1016/j.jdermsci.2009.08.001
[25] NAVARRETE-SOLIS J, CASTANEDO-CAZARES J P, TORRES-ALVAREZ B, et al. A Double-Blind, Randomized Clinical Trial of Niacinamide 4% versus Hydroquinone 4% in the Treatment of Melasma [J]. Dermatol Res Pract, 2011, 2011(379173.DOI:10.1155/2011/379173