子宫内膜异位症术后，GnRH-a 月经来潮使用还是术后就用？

子宫内膜异位症 (EMT) ，为了防止保守手术术后复发，很多医生会给予药物治疗，促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a) 就是一类广泛应用于 EMT 术后的药物。

GnRH-a 治疗内异症机制？

子宫腺肌病、内异症手术后加用 GnRH-a 治疗可起到以下重要作用：

  1. 消除手术后残留及肉眼未见的微小异位内膜病灶；

  2. 微创手术并不能完全预防异位内膜的播散，散在子宫腺肌病灶也逃逸了手术治疗，GnRH-a 治疗则可能解决这些问题；

  3. 术后超长期 GnRH-a 治疗，可能改善患者受孕机会。

 

GnRH-a 治疗有哪些副作用？

一般 GnRH-a 使用至少半年以上，患者长期在 GnRH-a 抑制下又会出现类似围绝经期综合征又需要反向添加雌激素，而且必要时为了保护内膜同时又需要添加孕激素。

 

中国 2007 年 EMS 诊治规范中指出，反向添加疗法是依据 Barbieri 的「雌激素窗口剂量理论」将雌激素控制在 110～146 pmol/L 之间，既不影响疗效又能减轻不良反应［2］。Zou 等［3］认为，0.5 mg/d 戊酸雌二醇+5 mg/d 地屈孕酮，是较适合中国女性的反向添加治疗方案，可根据患者的自觉症状适时反加，一般可在注射 GnRHa 第 2 针时开始应用。

 

 

GnRH-a 治疗所导致的副作用
治疗并不相同

有文章表明［4］GnRH-a 3.75 mg/次，肌肉注射，每 28d 1 次，用药 3～6 个月，所产生的不良反应主要体现在：

 

  1. 不良反应的发生率与绝经后妇女有明显的差异，其中乏力、阴道干燥、性欲下降远低于绝经期发生率。故药物引起的年轻患者短期内雌激素的降低并非与绝经后的典型更年期症状类似。

  2. 常规反向添加剂量并不能缓解所有患者症状，对于潮热、出汗的缓解有效；而对于阴道干燥、性欲降低、骨痛缓解不明显，对这些症状的缓解是否需加大剂量有待研究。

  3. 月经恢复时间与文献报道相符，通常 3 个月内恢复，但个体差异较大。

  4. 不良反应发生情况与疗效有相关性，建议今后在反向添加剂量方面作进一步的观察。

  5. Tahara 等提出单用 GnRHa 的反减方法 (「draw-back」therapy)，认为选择适当的 GnRHa 治疗方案，单用 GnRHa 也可有效防止其不良反应发生［5］。故该文章的作者建议对于阴道出血持续时间长者增加 GnRHa 剂量，对于低雌激素症状显著者可在 GnRH-a 第 2 次用药时减少剂量，使其既有治疗作用又减少不良反应的发生。

 

GnRH-a 术前使用有助于手术的实施
改善手术疗效

刘木彪等［6］回顾性分析腹腔镜手术治疗的子宫内膜异位症患者共 58 例，所有患者先在腹腔镜下以美国生育协会修正分期评分法（r-AFS）评分诊断，均＞40 分，临床分期为Ⅳ期，其中 28 例诊断为Ⅳ期的患者随即手术治疗为 A 组，另外 30 例术前曾使用过 GnRH-a 3.75 mg，每月肌肉注射 1 次，共 3 个周期，作为 B 组。对二者围手术期情况和远期预后进行比较分析。

 

研究者体会到用药组粘连明显松动，不像未用药组那么致密，而比较容易分离；囊肿缩小，也易于从皮质剥离，可以在清除病灶的同时又保留尽可能多的卵巢皮质；手术出血少故较少需要电凝或缝合止血，且手术时间缩短以及 GnRH-a 本身均有减少术后粘连的作用。从而得出结论腹腔镜手术前应用 GnRH-a 药物，既有助于手术的实施，又可以明显提高手术疗效及改善远期预后。

 

GnRH-a 在手术后越早应用越好

Olive 认为 GnRHa 从黄体期中期开始给药比从月经初期开始给药起效要快［7］，但在手术后尽快用药的目的是为尽早抑制残留的 EMs 病灶，同时为年轻未孕患者的妊娠和治愈争取时间，而不是在月经的第 2～4 天开始用药。

 

有学者报道［8］：长效 GnRH-a 制剂（曲普瑞林）单次给药，对卵泡刺激素 (FSH) 的抑制作用长达 3～4 周，而抑制黄体生成素 (LH) 和雌二醇 (E2) 分泌作用分别可达 8 周和 7～8 周。

 

刘德艳等［9］将内异症、子宫腺肌病和子宫肌瘤患者共 70 例, 随机分为两组即延长用药间隔组（E 组,30 例）与常规用药组（C 组，40 例），分别用曲普瑞林 3.75 mg 肌内注射 4 次（间隔 6 周）或 6 次（间隔 4 周），疗程均为 24 周，比较用药前后症状、子宫体积和病灶体积、血清生殖激素水平变化。

 

得出结论：GnRHa 通过降低血清 FSH、LH 和 E2 水平而缓解痛经、缩小病灶；大多数患者用药间隔延长至 6 周对疗效无影响，并且可降低医疗费用, 可在有血清生殖激素监测条件下推荐应用。

 

康佳丽等［10］研究也表明：应用 GnRH-a 延长给药间隔（六周一次，曲普瑞林 3.75 mg，共 4 次）的方案治疗子宫腺肌病、内异症，同样能达到与传统方案相同的疗效，即低雌激素状态的抑制效应，但治疗费用显著降低。

 

胡钟元等［11］通过对促性腺激素释放激素激动剂治疗保守手术后子宫内膜异位症的 Meta 分析得出结论：GnRH-a 可提高保守术后 EMT 的完全缓解率和减少 1 年内疼痛复发率，但是在妊娠率、疾病和 2 年后的疼痛症状复发率等指标上并没有显示出优势；而且与孕激素相比 GnRH-a 在妊娠率、慢性盆腔疼痛缓解和疼痛症状复发率之间没有差异。

 

但需要注意的是本研究多数纳入的文献中的 GnRH-a(如戈舍瑞林、亮丙瑞林等) 和孕激素 (如孕三烯酮、利奈孕素等) 具体用药不同，剂量、疗程、给药时间和给药方式等也有一定的差异。

 

所以真正临床十分有用的研究应该是为了全面评估 GnRH-a 治疗保守术后 EMT 时，治疗期间和治疗后的患者生活质量和药物不良反应等重要指标应该全面详细的报道，且各结果指标应用规范化、具体化的观察时间和部位，国际统一的标准化的数据正确表达，以便全面系统地评价给临床医生和患者提供科学的最佳临床证据。

总之，目前文献提出 GnRH-a 使用于子宫内膜异位症和腺肌病有效，使用时间可以是术前三个月或术后的任意时间，且越早用越好，可在监测雌激素水平的情况选择间隔 4 周或 6 周使用一次，一般使用半年以上！