羟氯喹的药理作用-若光医学中心
一 羟氯喹的药理作用如下：
羟氯喹药理作用较复杂，现在尚不完全清楚。目前认为，羟氯喹具有调节免疫和代谢、抗血栓、抗微生物和抗肿瘤等药理作用。
1、羟氯喹对免疫系统的作用机制
① 干预溶酶体的酸化，抑制蛋白水解、趋化、吞噬和抗原提呈作用。羟氯喹是亲脂的弱碱，较容易通过细胞质膜，其在溶酶体中积累后使pH升高，抑制溶酶体酸性蛋白酶的活性，从而减少蛋白水解。pH升高还能减少蛋白的加工、糖基化和分泌，这些作用可降低免疫细胞的趋化、吞噬和分泌作用。
② 减少巨噬细胞诱导的细胞因子表达，特别是IL-1和IL-6。抑制外周单核细胞IL-6、TNF^x的表达等。研究显示，狼疮患者应用羟氯喹后，血清中的IL-1(3、IL-6、IL-18和TNF-a明显下降。虽然羟氯喹抑制单核细胞中IL-1和IL-6的分泌，但并不影响IL-6的转录，提示其可能是通过转录前机制影响细胞因子的合成。羟氯喹以剂量依赖的方式抑制细胞因子的分泌，这种高浓度可由长时间用药后在局部组织蓄积而成，这可能是羟氯喹起效缓慢的原因之一。
③ 抑制磷脂酶2，从而拮抗前列腺素的作用。当细胞中的磷脂酶2被激活时会释放花生四烯酸，环氧合酶将花生四烯酸转化为前列环素，在诸多炎症如日光诱导的皮肤炎症中起重要作用。羟氯喹下调与合成前列环素相关的磷脂酶A2和C的活性，并抑制巨噬细胞中花生四烯酸的释放和PGE的合成。羟氯喹还能抑制脂类的过氧化反应，从而影响细胞的凋亡。
④ 吸收并阻断紫外线导致的皮肤反应。研究表明，积累在皮肤中的抗疟药以浓度依赖的方式吸收紫外线，其浓度越高，吸收的紫外线越多。羟氯喹还能阻断紫外线引起的皮肤反应，当人体遭受紫外线辐射时，质膜上的Src酪氨酸激酶被启动，通过信号级联反应启动转录因子AP-1，最后启动原癌基因c-jun以保护机体。羟氯喹不但提高c-jun的活性，还通过抑制UV诱导的角蛋白形成细胞中ICAM-1的合成、抑制炎症因子和前列环素等多种方式，减少紫外线的损伤。值得注意的是，羟氯喹仅抑制紫外线UVA和UVB诱导的异常反应，改善多形性日光疹，而对UV光谱内所致皮肤正常反应无明显影响。
⑤ 抑制T、B细胞的钙信号通路。羟氯喹通过改变细胞内质网钙库的存储，限制钙通道反应的峰值和细胞外钙的回流。由于钙通道与转录因子NF-kB、NF-AT以及T细胞受体交联后的细胞活化增殖密切相关，因此羟氯喹得以在不同的水平影响与T、B细胞有关的免疫反应。
⑥ 抑制基质金属蛋白酶（MMP)。MMP可由成纤维细胞、巨噬细胞、单核细胞等分泌，在细胞趋化和渗透等多种炎症过程中起作用。而羟氯喹通过干扰mRNA的合成抑制MMP-9的分泌。
⑦ 结合并稳定DNA，抑制酶诱导的DNA解聚；降低其细菌转化能力；干扰其在DNA依赖性的DNA-RNA聚合反应中作为引物DNA的能力。
⑧ 最近发现羟氯喹还能抑制Toll样受体信号通路，提示了一种新的重要机制。狼疮患者体内的一些免疫复合物含有针对DNA和核蛋白的自身抗体，这些免疫复合物启动了树突状细胞和B细胞内的TLR7/8之后，引起IFN-a的分泌和自身抗体增加。羟氯喹可能通过Toll样受体调节白细胞的增殖和凋亡，抑制TNF-a、IFN-y、IL-1等的分泌。值得注意的是，羟氯喹虽然影响了机体低亲和力的抗体如自身抗体等的提呈，但并不损害高亲和力的抗体如针对细胞产生的抗体等的表达。因此，羟氯喹在有效地进行免疫调节的同时不产生免疫抑制作用。
2、抗微生物作用
羟氯喹能有效对抗一些细菌和病毒引起的感染。羟氯喹通过抑制pH-依赖病毒进入宿主细胞的数量，碱化胞内被细菌感染的酸性细胞器，升高pH，从而抑制病毒部分酶的活性，抑制蛋白翻译后修饰特别是糖基化等多方面，发挥抗微生物作用。羟氯喹在贝纳特立克次体引起的Q热中的治疗作用已得到公认。而目前发现羟氯喹对HIV也起到明显的抑制作用，它通过抑制HIV的病毒包膜糖蛋白来抑制病毒在T细胞内的增殖，与抗逆转录病毒药物联合应用可显著降低病毒的复制水平，增加CD4细胞的数量。另外，羟氯喹还可能具有间接抗病毒的作用。实验发现，羟氯喹能通过干扰细胞末端受体糖基化而抑制与非典型肺炎相关的冠状病毒的播散，这一结果已在被冠状病毒感染的小鼠上得到证实。
3、抗血栓作用羟氯喹对抗磷脂抗体阳性的狼疮患者有预防保护作用，能降低其血栓形成的风险。体外试验证实羟氯喹能减小血栓的体积，加快血栓的清除。其原因可能是羟氯喹抑制血小板聚集，启动血小板中花生四烯酸的释放，抑制因aPL抗体引起的血小板活化，减少aPL-beta-2-糖蛋白I复合物和磷脂表面的结合，增加抗凝蛋白AnxA5的聚集及其在APS患者血浆中的活性，拮抗aPL抗体对AnxA5的分解。羟氯喹通过诸多机制产生抗凝效应，对合并APS的SLE和类风湿关节炎患者起到重要保护作用。
4、调节代谢和心血管保护作用羟氯喹通过延缓体内胰岛素的清除，增加C-肽的分泌，促进患者对葡萄糖的耐受，减少糖化血红蛋白。因此在SLE和RA中，羟氯喹能下调餐后血糖的水平，降低患者罹患糖尿病的风险。羟氯喹还能抑制内源性胆固醇酯的水解，增加胞膜上的低密度脂蛋白受体，降低RA和SLE患者血脂中的胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，拮抗类固醇激素引起的血脂异常，从而降低这些患者患心血管疾病的风险。
5、抗肿瘤作用羟氯喹能通过抑制自噬和诱导t53依赖的细胞凋亡抑制淋巴瘤的发展，通过诱导caspase-3和调节Bcl-2/bax的比例，诱导慢性淋巴细胞白血病患者体内恶性B细胞的凋亡。在多种实体性肿瘤模型如乳腺癌、肺癌、结肠癌、多形性胶质母细胞瘤中，羟氯喹也能起到抑制肿瘤细胞增殖、缩小肿瘤体积的作用。除了其直接抗肿瘤的作用之外，羟氯喹还可能通过促进肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性间接起作用。