细针穿刺细胞学诊断甲状腺癌价值及评价

细针穿刺细胞学诊断甲状腺癌价值及评价

王星星

——摘自国内著名病理学者平波老师的文章

正常甲状腺的解剖位置

【摘要】

细针穿刺细胞学检查（FNA）仍是目前评价甲状腺节最为准确且具有高性价比的检查方法。虽然甲状腺FNA 难以区分滤泡性肿瘤的良恶性，但仍可首选用于甲状肿瘤的筛选，大幅削减需手术处理的甲状腺结节数量，提高甲状腺手术发现的恶性肿瘤比例，从而减少不必要的手术给病人带来的损伤，更合理地应用有限的医疗资源。

甲状腺癌虽然是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，然而却仅占甲状腺结节的5%～15%［1］，而后者在普通人群中的触诊检出率便已达3%～7%［2］，采用高清晰超声检查发现甲状腺结节的发生率达19％～67％［1］，尸检则可发现高达50％的甲状腺结节发生率［3］。原发性甲状腺恶性肿瘤以上皮来源为主，原发性甲状腺淋巴瘤及其他非上皮来源肿瘤较少见，大多数甲状腺癌需手术治疗。鉴于甲状腺结节的高发病率，而甲状腺恶性肿瘤仅占其中极小部分，如能首先通过非手术方式识别出尽可能多的甲状腺恶性肿瘤，则可大幅度减少不必要的诊断性手术数量，既可减少手术给病人带来的损伤，又可更合理地应用有限的医疗资源。

现代意义的甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNA）开始于19 世纪60 年代的北欧［4］。同其他部位FNA 一样，甲状腺FNA 具有微创、经济、报告迅速等特点，是一种极为可靠、准确且性价比很高的用于评价甲状腺结节的病理学检查方法［1，5］。在多种国家、地区和组织制定的甲状腺肿瘤诊治指南中，FNA 被列为甲状腺结节的重要评价手段、首选检查项目之一及主要手术决策依据［1，6-8］，应用极为广泛。在这些指南中，甲状腺FNA 的适应证主要包括非高功能性的直径≥1.0～1.5cm 的触诊或影像学检查发现的甲状腺结节，亦包括更小的影像学或临床怀疑恶性的甲状腺结节［1，6］。2008 年发布的《中国甲状腺疾病诊治指南》虽然没有明确甲状腺FNA 的适应证，但仍提出FNA 是鉴别甲状腺结节良恶性最可靠且最有价值的诊断方法［2］。甲状腺FNA在我国也正在逐步开展，然而远未普及，国内多数医院仍未将FNA 采纳为一种常规的术前检查项目［9］。近年来一项对某省三甲医院的调查显示，甲状腺癌术前诊断依据仍主要依赖超声检查及核素扫描，而术前行甲状腺FNA 检查者仅占13.22％［10］。该检查在我国开展不足的原因，除了相关细胞病理专业人员缺乏、穿刺操作和诊断经验欠缺之外，对于FNA 在甲状腺肿瘤术前诊断及治疗方案选择中的价值和重要性仍存在一定认识的不足，对此本文将予以系统地介绍与评价。

1 甲状腺细胞学诊断术语及报告系统

作为一项细胞病理学检查，甲状腺FNA 具有抽样性且标本获取较少的特点，虽然FNA 涂片中可以很好地观察到细胞本身的形态，但却较难识别常作为组织病理学诊断依据的某些细胞排列及分布结构特点, 因此甲状腺细胞学诊断标准和分类与组织学存在一定差异，在评价其诊断价值前需先了解。最大的差异在于滤泡性肿瘤的诊断与鉴别诊断。滤泡性癌（包括Hürthle 细胞癌）和与其对应的良性肿瘤——滤泡性腺瘤（包括Hürthle 细胞腺瘤）在组织病理学上的区别仅在于诊断前者需发现包膜侵犯和（或）血管侵犯的证据。因此，多数分化好且尚未广泛浸润的滤泡性癌不仅难以从临床表现及影像学特点与滤泡性腺瘤加以鉴别，而且FNA 细胞学检查亦难以通过识别属于“组织结构”范畴的包膜和血管侵犯现象来予以区分。通常将滤泡性癌和滤泡性腺瘤归于同类细胞学诊断，并予以相似的临床处理。此外少数滤泡性腺瘤与非肿瘤性的腺瘤样结节的组织学差异亦仅仅是有否完整纤维包膜形成，组织学本身可能诊断困难，FNA 诊断可能更难。这造成了甲状腺FNA 诊断的一个灰区，由于不能区分良恶性，少数情况下与腺瘤样增生甚至滤泡型乳头状癌鉴别也较为困难，滤泡性癌和滤泡性腺瘤及其疑似病变的细胞学诊断名称众多，包括含义不甚确切的“不典型性滤泡性病变”，“滤泡增生”和“不确定病变（indeterninate）”等，到较为明确的“滤泡性肿瘤”或“可疑滤泡性肿瘤”［11］，是长时期来甲状腺细胞学诊断术语使用混乱的重要原因，易令细胞学诊断的含义不明，一定程度上影响了病理医生之间以及病理医生与临床医生之间的沟通，并给甲状腺FNA 良恶性诊断准确性统计带来不便。

但这并未影响FNA 作为甲状腺结节手术筛选工具的地位，因为组织病理学范畴的术前甲状腺空芯针穿刺活检和术中冷冻切片检查因获取组织过小或包膜欠完整，大多也难以判断包膜完整性及有否包膜或血管浸润，须待术后对病灶更多取材经石蜡切片才能明确诊断。针对上述甲状腺FNA 诊断的现状，以统一诊断术语及分类，便于临床治疗决策为目的，近年来多个国家、地区和组织机构制定了各自的甲状腺细胞学诊断报告系统，虽然形式不同，分类层次可达4～6 级不等［1，6，8，11-12］，但这些系统均体现出甲状腺FNA 主要目的为筛选出需要手术或其他激进治疗的甲状腺结节，而非精确的肿瘤类型诊断，在分类原则上能够兼顾各类别细胞病理诊断的可重复性以及按类别进行相应临床处理的可行性。这些分类均至少包括“标本无法诊断或不满意”、“良性”及“恶性”三个类别，剩余良恶性相对“不确定（indeterminate）”的诊断结果则分别归作1～3 个类别。美国甲状腺学会（ATA）2006 年版甲状腺结节处理指南中甲状腺FNA 报告结果分为4 类，将所有良恶性“不确定”结果归作一类，即“不确定或可疑肿瘤”，在排除自主性高功能性结节后，此类别其余结节原则上均需接受手术治疗，包括单侧甲状腺腺叶切除或全甲状腺切除，术式因病情而异［13］。

2010 年发表的甲状腺细胞病理学Bethesda 报告系统（TBSRTC）主要依据2007 年美国国立癌症研究所（NCI）马里兰州Bethesda 甲状腺FNA 专题会议的成果所制定，6 个诊断分类包括：（1）标本无法诊断或不满意；（2）良性；（3）意义不明的细胞非典型性病变或滤泡性病变；（4）滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤；（5）可疑恶性肿瘤；（6）恶性肿瘤。上述6 类诊断的恶性风险度依次为1%～4%、0～3%、5%～15%、15%～30%、60%～75%及97%～99%［11，14］。“不确定”结果中，滤泡性癌/腺瘤及其疑似病变（不包括滤泡型乳头状癌及其可疑病变）被归类作意义相对明确的“滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤”；“可疑恶性肿瘤”不包括滤泡性肿瘤；而“意义不明的细胞非典型性病变或滤泡性病变”则指形态不典型性超过明确的良性病变，又不足以诊断为上述任何其他级别的病变。（4）和（5）类推荐临床处理为甲状腺近全切除术或腺叶切除术，（3）类推荐临床处理为重复甲状腺FNA，这种分流进一步减少了对部分恶性风险较小的“不确定”病变所施行的不必要的手术［11，14］。这一分类继而应用于美国国立综合癌症网（NCCN）2010 年版甲状腺肿瘤诊治指南［7］，并被ATA 2009 年版指南引用［1］。

 2 甲状腺FNA准确性的评价

回顾文献，甲状腺FNA 的准确率数据有较大的差异。Gharib 等［6］曾总结灵敏度、特异性、阳性预测值、假阴性率和假阳性率等指标分别为65%～98%，72%～100%，50%～96%，1%～11%及0～7%。不仅上述指标存在较大波动，甚至有研究者认为难以准确计算甲状腺FNA 的灵敏度及阴性预测值［15］。显然除诊断经验和水平的影响外，尚有其他重要的影响准确性的因素存在。

首先，各文献在计算准确率时所采纳的“阳性值”定义不同，可导致准确率指标的变化。如前述，由于甲状腺FNA 难以区别滤泡性肿瘤的良恶性，这项检查更倾向被用于从发病率极高的甲状腺结节中筛选出需手术或其他抗肿瘤治疗的甲状腺肿瘤，FNA 作为明确良恶性的诊断工具仅对滤泡性癌之外的其他甲状腺恶性肿瘤才有意义。因此如按传统将甲状腺FNA 作为旨在诊断恶性肿瘤的方法来评价准确性，细胞学“阳性值”应定义为“恶性肿瘤”或“恶性肿瘤+可疑恶性肿瘤”［15-16］；如将甲状腺FNA 作为筛选肿瘤的检查方法来评价，其细胞学“阳性值”应定义为临床处理为手术的诊断类别，即4 级分类中“不确定”及以上的类别，以及6 级分类中“滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤”及以上的类别。Yang 等［16］比较了同批病例2 种不同的准确性评价方法，发现甲状腺FNA 筛选肿瘤的灵敏度和特异性分别为89.3%和74%，而诊断恶性肿瘤的灵敏度和特异性则更高，分别为94%和98.5%，Theoharis 等［15］也获得了类似的结果，可能因为甲状腺FNA 诊断滤泡性肿瘤相比滤泡性癌之外的其他甲状腺恶性肿瘤要更为困难。

FNA 标本无法诊断或不满意仍然是诊断准确性的影响因素。每种甲状腺FNA 报告系统中均列入了“标本无法诊断或不满意”的类别，可占穿刺病例数的2% ～21% 不等［17-18］。对于甲状腺FNA 标本，无法诊断或不满意可能由于标本保存、制片及染色不当造成，更可能的是标本内滤泡上皮细胞数量过少导致无法诊断。滤泡上皮细胞数量满意标准一般为涂片内至少含有6 个适宜观察的滤泡细胞团，且每团最少含有10 个细胞。滤泡细胞数量过少的原因可能受穿刺技术和病灶位置影响，也可能是病变本身性质造成，包括甲状腺炎症、胶质结节、单纯性囊肿及乳头状癌囊性变。后者是该诊断类别中假阴性结果的重要来源。

有报道仅含囊液的甲状腺穿刺标本的恶性风险可达4%［14］，而其他无法诊断或不满意标本总的恶性风险是1%～4%［14］。ATA 指出囊性区>50%或位于甲状腺下极的肿块采用触诊引导的穿刺可能降低穿刺的准确性［1］。因此，对于该类别病变的处理是再行穿刺，对于实性结节和超声发现的可疑囊性结节需进行超声引导下的穿刺［11］。超声引导下的FNA 可对不能触及的肿块，囊壁或囊实性肿块的实性区，或有影像学可疑特征的肿块进行准确定位后穿刺，提高标本满意度，进而提高诊断准确性。

对于FNA 诊断为“良性”病变的准确性评价目前存在不少争议。事实上甲状腺FNA 病例中约65%～70%诊断为“良性”，其中仅10%病人可能因肿块过大，生长快速等临床原因接受手术切除［11，17］。由于不可能得到占多数的未经手术的“良性”病变的组织学结果，很多文献中准确性及恶性风险评估只能按接受手术的有选择性偏差的病人的组织学诊断进行推算，因此部分研究者认为无法精确计算甲状腺FNA 的灵敏度及阴性预测值［15］。然而，仍有少数长期随访的研究表明诊断的假阴性率＜1%［11，17］。

FNA 对于滤泡性肿瘤以外的其他甲状腺恶性肿瘤的诊断相当可靠。如不计滤泡性肿瘤，假阳性率仅占全部FNA诊断为恶性病例的1%～3%［4，17］。另外值得注意的是乳头状微小癌，由于病灶过小，可能成为FNA 假阴性诊断的原因，但统计时应仅将手术发现的位于穿刺肿块内且细胞学漏诊的微小癌记为假阴性结果，位于目标病灶外的意外发现的微小癌可视为“良性”。

3 FNA在甲状腺癌诊治过程中的地位

综上所述，FNA 仍是目前评价甲状腺结节的最为准确且性价比高的术前检查方法。虽然由于不能识别包膜和血管侵犯，限制了FNA 对甲状腺滤泡性肿瘤良恶性的判断，这并不影响FNA 成为一项极为有效的甲状腺肿瘤筛选工具，从而使需手术处理的甲状腺结节大幅减少（降幅接近50%，并使甲状腺手术发现的恶性肿瘤比例增高，可达50%左右[17]），使医疗资源的使用更为合理化。

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