耳聋基因检测中关于GJB 2 109、235、299突变解析
文 | 黄莎莎
解放军总医院聋病分子诊断中心
图 | 来源于网络
GJB2基因是中国最常见的致聋基因，耳聋患者中18.35%因此基因突变致聋。GJB2基因中明确的致病突变达100多种，其中最常见的为c.235delC和c.299delAT突变。
GJB2基因c.109G>A（p.V37I）突变比较特殊，无论在正常人还是耳聋患者中检出率都比较高，根据解放军总医院聋病分子诊断中心数据显示，c.109G>A突变在耳聋患者中的检出率为8.13%，正常人中的检出率也高达7.83%，在南方人群中此突变的检出率更高，可达12%。
在听力正常个体中，GJB2基因突变携带率为3.4%（不包含c.109G>A突变），如果包括c.109G>A突变，则携带率上升到11.23%。
关于c.109G>A突变的致病性既往存在争议，但目前多数专家认为此突变仍为致病性突变，为常染色体隐性遗传突变，但其引起的听力表型差异较大：听力可表现为正常或下降，听力下降可表现为出生时或迟发性，听力下降可表现为轻度或中度或重度，甚至极重度。
本篇将对c.109G>A突变主要的几种形式分别进行解读。
因c.109G>A为隐性遗传突变，单独的c.109G>A杂合突变并不能导致耳聋。
若耳聋患者仅检测为c.109G>A杂合突变，可排除患者耳聋的病因为GJB2基因，应考虑其他耳聋基因或其他致病因素。
若正常人检测出c.109G>A杂合突变，其突变来自父亲或母亲，该个体为GJB2基因突变携带者，但因与其相关的听力表型差异较大，其配偶是否行GJB2基因检测，在本诊断中心不做强烈建议，但要向携带者及其配偶详细介绍此突变的特点。
因为即便查出配偶携带GJB2杂合突变，因涉及c.109G>A突变的听力损失表型变异度大（可以从正常到极重度耳聋），即便后代为复合杂合突变携带者也不能确定其是否表现为先天性耳聋及耳聋程度。
根据上海第九人民医院杨涛教授研究显示，携带c.109G>A纯合突变的个体中86%表现为听力正常，14%个体出现听力异常，其中1%的耳聋患者表现为重度——极重度感音神经性耳聋；c.109G>A纯合突变致聋患者中，8%表现为先天性耳聋，6%为迟发性耳聋。
◈若耳聋患者检测出c.109G>A纯合突变，考虑此纯合突变为患者致聋的病因，父母再生育时，后代有25%的几率仍携带c.109G>A纯合突变，但是否为耳聋患者不能准确预测；此类家庭再生育时不建议行产前诊断，建议实施胚胎植入前诊断，需要注意的是：行胚胎植入前诊断前建议排除其他基因突变。
◈若正常个体检测出c.109G>A纯合突变，建议行听力检查准确评估听力水平，并建议定期行听力监测。如爱人同时携带GJB2的单杂合突变（如c.235delC杂合突变），此对夫妇后代50%的概率为GJB2复合杂合突变个体（如c.109G>A/c.235delC复合杂合突变），但因与c.109G>A突变相关的听力表型差异较大，无法准确预测听力状况。
c.109G>A复合杂合突变指的是同时携带c.109G>A杂合突变和GJB2基因其他已知致病性突变，如c.109G>A/c.235delC复合杂合突变、c.109G>A/c.299delAT复合杂合突变。c.109G>A复合杂合突变在不同个体引起的听力表型差异也较大。
根据本诊断中心的数据显示，c.109G>A复合杂合突变的个体中有67%的耳聋患者表现为轻中度感音神经性耳聋；33%患者表现为重度——极重度感音神经性耳聋。
◈若耳聋患者检测出GJB2基因c.109G>A复合杂合突变，考虑此复合杂合突变为患者致聋的病因；父母再生育时，后代有25%的几率仍为GJB2基因c.109G>A复合杂合突变个体，但是否肯定表现出耳聋症状不能准确预测；此类家庭再生育时不建议行产前诊断，建议实施胚胎植入前诊断，同样，此类家庭行胚胎植入前诊断前，建议排除其他基因突变。
◈若正常个体检测出GJB2基因c.109G>A复合杂合突变（如c.109G>A/c.235delC复合杂合突变），建议行听力检查准确评估听力水平，并建议定期行听力监测。如爱人同时为GJB2的单杂合突变携带者（如c.235delC杂合突变），则：
●此对夫妇后代25%的概率携带c.235delC纯合突变，原则上会导致听力异常。
●后代25%概率携带c.109G>A/c.235delC复合杂合突变，但无法准确预测听力状况。
●后代50%概率携带c.109G>A杂合突变或c.235delC杂合突变，此种情况原则上不会导致听力问题。
因此这种基因组合的家庭可以行产前诊断，但产前诊断的主要目的是排除后代为c.235delC纯合突变的情况，此种家庭更建议行胚胎植入前诊断；避免后代发生耳聋。