阿司匹林不良反应及防治
阿司匹林抗栓治疗临床手册
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阿司匹林不良反应及防治
阿司匹林的常见不良反应有哪些？
1．胃肠道损伤：
阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道损伤。长期应用易致胃黏膜损伤，引起胃黏膜糜烂、溃疡及胃出血，但引起出血导致休克者少见，长期大便潜血阳性可致贫血。随着预防性质子泵抑制剂(PPI)使用增加，有效减少了上消化道并发症的发生率，而下消化道出血的发生率相对增加。
2．出血：
包括皮肤紫癜、淤斑、牙龈出血、消化道出血、泌尿生殖系统出血，严重者可出现颅内出血。
3．过敏：
其特征表现为支气管痉挛、急性荨麻疹、血管神经性水肿、严重鼻炎，严重者甚至休克；某些哮喘患者服用阿司匹林后会诱发哮喘。
4．肾损伤：
与阿司匹林的剂量过大有关，可发生药物性肾病。阿司匹林可致肾小血管尤其是髓质小血管收缩，长期服用还可致血管硬化，表现为肾乳头坏死和肾间质纤维化。
5．其他：
肝损伤；大剂量可出现听力损害，通常为可逆性，停药后多可恢复。
阿司匹林的出血风险如何？
任何抗血小板治疗必然伴随出血风险增加。总体上，阿司匹林引起颅内出血绝对风险仅为0.03%，即3 333例接受阿司匹林治疗的患者，每年将增加1例颅内出血。此外，致命性出血的风险与安慰剂比较没有明显增加。
与未用药比较，阿司匹林导致总体出血相对风险增加30%～50%，多为轻微出血。小剂量阿司匹林使严重胃肠道出血危险增加1倍，但较其他抗血小板药物，如双嘧达莫、噻氯吡啶、静脉注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂，其出血风险并没有显著增加。
阿司匹林与氯吡格雷的胃肠道不良反应发生机制有何不同？
两者引起胃肠道黏膜损伤的机制不同。阿司匹林对胃肠道的损伤，是黏膜直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系统效应共同作用的结果。阿司匹林可抑制COX－1介导的前列腺素合成，影响后者增加胃黏膜血流，刺激黏液、碳酸氢盐合成的胃黏膜保护作用，以及对内皮细胞增殖的促进作用，使胃黏膜更易被内源性损伤因子(如胃酸、胃蛋白酶及胆盐)等损伤。
ADP受体拮抗剂导致的胃肠道损伤机制则不同。血小板聚集在损伤愈合的过程中发挥着重要作用，活化血小板释放多种血小板依赖性生长因子，促进损伤部位新生血管形成。而血管新生对于胃肠道受损黏膜组织的修复至关重要，ADP受体抑制剂可影响这一过程。此外，ADP受体拮抗剂延缓溃疡愈合的机制还包括抑制血小板释放促血管新生的细胞因子，后者可促进内皮细胞的增殖，加速溃疡的愈合。尽管氯吡格雷对新生血管形成的抑制作用不是胃、十二指肠溃疡形成的主要原因，但可延缓黏膜糜烂或小溃疡的愈合过程，导致其他药物或幽门螺杆菌(Hp)感染等损伤因素所致的溃疡加速进展，在胃酸的作用下，形成症状性溃疡或导致其他严重并发症。
哪些患者服用阿司匹林易发生消化道不良反应？
易发生消化道不良反应的高危人群包括：
---既往有消化道疾病病史(消化道溃疡或溃疡并发症史)；
---年龄>65岁；
---使用大剂量阿司匹林；
---同时服用皮质类固醇；
---同时服用其他抗凝药或NSAIDs；
---反流性食管疾病；
---存在其他严重疾病等。
---此外，还有幽门螺杆菌(Hp)感染、烟酒史等。
如何预防阿司匹林的胃肠道不良反应？
1．识别高危人群：
65岁以上老年人，尤其应用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100 mg/d，急性期抗血小板药物的首次负荷剂量应该酌情降低。
2．合理联合应用抗栓药物：
阿司匹林与抗凝药物(包括普通肝素、低分子肝素和华法林)联合应用明显增加严重出血的危险。
应严格掌握适应证，将抗栓药物剂量调整至最低，阿司匹林≤100 mg/d。
3．筛查Hp：
Hp感染是胃肠道出血的独立危险因素。对于合并消化性溃疡病史和消化道出血史而同时需要服用阿司匹林的患者，应进行Hp检测，对于Hp阳性的患者应给予根除治疗，并加用PPI治疗。
4．预防性应用PPI：
合并1项以上（易发生消化道不良反应的高危人群）危险因素应考虑给予预防性治疗，首选PPI，H2受体拮抗剂的疗效不如PPI，但费用较低，不能使用PPI时可考虑。
高危人群PPI治疗疗程：鉴于在长期应用低剂量的阿司匹林前3个月内胃肠道不良反应的发生率最高，故建议在此期间联合应用PPI；此后，注意随访，按需服用。
5．监测出血：
阿司匹林相关胃肠道不良反应发生的高峰时间在用药的第1年，但多数患者没有典型疼痛症状，易漏诊。服药期间应注意观察有无黑便，或定期进行便潜血或血常规检测。
使用阿司匹林发生消化道出血时急性期应如何处理？
急性上消化道出血的治疗包括：
---酌情减量或停用阿司匹林，需权衡利弊多学科协商；
---静脉应用大剂量PPI；
---如有条件可采用内镜下止血。
---上述治疗无效时，可考虑输注新鲜血小板。
---如患者血栓风险不高，应暂停抗血小板治疗，直到无再出血的迹象。
发生消化道出血后何时恢复抗血小板药物治疗？
应尽早重启阿司匹林治疗，尤其是心血管病高危人群。
通常在溃疡治愈后8周可恢复抗血小板治疗。
对高危人群，建议在内镜下止血和/或积极使用PPI后尽早恢复抗血小板治疗，同时要密切监测患者溃疡出血复发的可能。
如果在3～7 d内临床判断没有发生再出血(无呕血和黑便，便潜血阴性)，可重新开始抗血小板治疗。
使用阿司匹林发生牙龈出血和痔出血如何处理？
出血轻微，可不中断治疗情况下进行适当的局部处理。 如果局部处理使出血完全控制，则不需要停用阿司匹林。
严重痔出血者应暂停用阿司匹林，积极处理原发病。
使用阿司匹林发生皮肤淤斑如何处理？
患者在服用阿司匹林过程中出现皮肤淤斑，首先应该判断严重程度，轻者可严密观察，重者应该寻找原因。
如有无合并出血性疾病，测定血小板计数和血小板聚集力； 若无明显异常，可严密观察皮肤出血情况的基础上继续使用阿司匹林或酌情减量。
若出现血小板减少，考虑停用阿司匹林。同时，注意有无其他脏器出血倾向，进行尿、便潜血测定等。
小剂量阿司匹林是否会增加颅内出血的风险？
小剂量阿司匹林长期治疗轻微增加颅内出血的风险，年发生率<0.1%。阿司匹林增加颅内出血主要与使用阿司匹林剂量过大或与其他抗凝药物合用有关，如500 mg/d。
应重在预防，例如在高血压人群中应该积极控制血压再启动抗栓治疗。
阿司匹林会加重痛风吗？
阿司匹林(<2 g/d)减少尿酸排泄，升高血清尿酸水平。
低剂量阿司匹林(≤325 mg/d)使用可增加痛风复发风险。
高尿酸血症或痛风患者，首先针对原发病积极治疗；阿司匹林并非禁忌，但应该监测尿酸的水平。
阿司匹林会加重哮喘吗？
服用阿司匹林数分钟或数小时后诱发的哮喘称为阿司匹林哮喘。除了阿司匹林外，其他一些解热镇痛药如消炎痛、氨基比林、布洛芬等也同样会引起哮喘。
约半数以上阿司匹林哮喘患者伴有鼻息肉和鼻窦炎。
有哮喘病史的患者，应该个体化评估是否可以服用阿司匹林，多数患者在缓解气管痉挛治疗基础上可以使用阿司匹林。