【光动力基础知识No.6】光动力学与肿瘤光动力治疗技术发展史
一、概念
光动力治疗(Photodynamic therapy, PDT)，是一种有氧分子参与伴随生物效应的光敏化反应，其通过特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂激发，氧分子通过能量传递，产生自由基和单态氧等活性氧，产生细胞毒性作用，从而导致肿瘤细胞受损乃至死亡的治疗方法。
二、PDT发展历史
1903年有人将从病人身上取下的癌肿，涂上一种叫伊红的色素，再用光线照射，结果癌细胞死亡。1976年临床上应用一种血卟啉衍生物治疗膀胱癌获得成功，由此开创了光动力学疗法治疗癌症的历史。
2.1.简介
光动力疗法是一种微创性治疗手段。虽然它仅在近几年才应用于临床，但早在4000年前的古埃及时代，人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中。患皮肤白斑病的人口服补骨脂灵后，再用日光照射，白斑消失。1996年美国食品药品署批准该疗法用于治疗食管癌；1997年法国和荷兰批准治疗中晚期肺癌和食管癌；德国批准治疗早期肺癌；日本批准治疗早期食管癌以及肺、胃和宫颈癌；1998年美国批准治疗早期支气管内癌，1998年又批准治疗梗阻型支气管内癌(肺癌)。
光动力学疗法属于光医学范畴。1903年NielsFinsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。光动力学疗法应用于肿瘤治疗始于1903年，Jesionek和Tappeiner用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly和Snell应用一种血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivatives，HpD)治疗膀胱癌成功，由此开创了光动力学疗法。
近年来由于光敏物质、光激活装置以及导光系统的发展和进步，光动力学疗法已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一。PDT的发展可归纳为3个阶段:
(1)经验性应用阶段(萌芽阶段)：时间约从3000余年前直到19世纪。此阶段以应用天然的物质结合阳光来治疗皮肤疾病为主。
(2)实验室研究阶段(光动力学治疗形成阶段)：时间从19世纪至20世纪70年代。此阶段开始提取各种光敏剂，提出光动力学效应的概念，并开展以实验室为主的各种研究。
(3)临床应用研究阶段(光动力学治疗形成阶段)：时间从20世纪70年代至90年代。此阶段开展用光动力学疗法对多种肿瘤进行治疗的临床研究，同时激光也开始应用于临床，代替原来的传统光源，有利于腔内肿瘤开展光动力学治疗。
一百多年发展历程见证了PDT治疗的临床疗效与安全性。
2. 2光动力治疗技术(PDT)在中国的发展史
2.3.致敬所有为光动力治疗技术付出辛勤工作的专家
本文摘录有代表性的三位专家简历与事迹：
(1)哈献文，男，回族，湖北汉阳人，是我国光动力治疗研究的鼻祖。1949年毕业于燕京大学和华西协合大学医学院，获医学学士及纽约州立大学博士学位。历任中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤研究所副研究员、研究员，博士生导师，先后在中国医学科学院、协和医科大学、协和医院、肿瘤研究所等单位从事外科、耳鼻喉科、头颈部肿瘤方面医、教、研工作四十余年。1965年加入中国共产党。对头颈部肿瘤主张并实行综合治疗，提高了疗效。负责建立了肿瘤医院头颈肿瘤外科。撰有《一级预防食管癌的战略规划》、《血卟啉－－激光治疗恶性肿瘤的临床应用》等论文。现已退休，仍担任美国［肿瘤外科学术讨论］(Seminars in Surgical Oncology)杂志的编写工作。发表的论文多篇曾参加《[实用肿瘤学》，《现代肿瘤学》(1993)，《临床肿瘤的诊治关键》(1998)的编写和定稿，《医学百科全书肿瘤分卷》的条目组稿与编写。上世纪五十年代末，率先在我国创建头颈肿瘤外科专业并积极开展手术加放射、化疗等综合推广治疗。八十年代初，哈教授、邹进、李峻享等国内学者在国内开展光动力诊治恶性肿瘤的研究，并获卫生部甲级科技进步奖。
(2)金懋林，男，主任医师，教授。博士研究生毕业，消化肿瘤内科专业。研究方向胃癌癌前疾病及胃癌上诊、胃镜诊断与治疗技术，消化道癌化学治疗及光动力学疗法。现任北京大学临床肿瘤学院内科教授，北京肿瘤医院主任医师，院专家委员会主任委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员、内科学组组长、中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心指导委员会委员。任《癌症杂志》、《中国激光医学杂志》、《中国肿瘤临床与康复杂志》及《临床肿瘤学杂志》编委。国际光动学协会及国际胃癌协会会员。曾任临床胃病研究室主任、消化内科主任。在胃镜诊断四十年中从可屈式、光导纤维到电子胃镜的三代内镜检查治疗万余人次，胃癌早诊居国内前列，人群普查达到国际先进水平，从未发生并发症。
开展光动力治疗消化道癌二十年，首先在国内正式报告，对于治疗方法、疗效评价及PDT与全身化疗联合的报导，为国际引用与同行评议达到国际先进水平。任胃癌专业委员会副主任委员及内科学组组长以来，全国八十余家医院参加研究协作。五年来设计新药机关报方案治疗进展期胃癌八项开展多中心研究，其中三项已完成并在国内外发表。改革开放二十余年以来，从六五至八五期间承担国家重点攻关课题七项，八三项目一项，市科技专项一项，中美合作课题（与美国NIC合作）两项，共获得国家级成果奖两项、部市级两项、市局级六项共计十项。参加与主编医学专著十二部，近十余年中正式在国内外发表论文50余篇，在职期间指导硕士研究生五名其中四人转博，培养山西省跨世纪学科带头人三名，1992年获政府特殊贡献津贴。
(3) 顾瑛，女，籍贯上海，激光医学专家，中国科学院院士，中国人民解放军总医院激光医学科主任医师、教授、博士生导师。顾瑛创立了血管靶向(新型)光动力疗法，成为多种微血管疾病的临床治疗方法，完成了血管靶向光动力疗法的理论和机理、药物和设备、技术和方法、应用和规范的系统性研究，开创了血管靶向光动力治疗的新学术方向和应用领域。合作研发出国家化学1.1类血管靶向光动力治疗新药——海姆泊芬。主持制定了中国首部激光医学临床技术操作规范和诊疗指南。截至2015年12月，顾瑛已发表论文180余篇，专著1部，受中华医学会委托组织编写了中国第一部激光医学方面的规范和指南：《临床技术操作规范·激光医学分册》和《临床诊疗指南·激光医学分册》，截至2018年11月，顾瑛负责和参加科研课题30余项，其中承担国家、军队、北京市“十一五”课题及合作研究课题等6项。2018年11月，顾瑛先后获得国家发明奖、2项军队科技进步二等奖、4项三等奖、2项总医院医疗成果二等奖、4项优秀论文奖，共16项。
三、光动力学原理
光动力学疗法是一种冷光化学反应，其基本要素是氧、光敏剂和可见光(常用激光)。首先肿瘤组织选择性摄取光敏剂，并储于其内，随后在适当波长光局部照射下，光敏剂被激活，从而产生光敏效应。
3.1光动力治疗的机理
3.2 HpD(卟啉类药物)-PDT肿瘤治疗机制
3.3光动力效应 光动力疗法的作用基础是光动力效应，是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是：特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒作用而导致细胞受损乃至死亡。
3.4光动力效应所需的基本条件 氧、光敏剂和可见光是光动力效应发生的基本条件。由于光动力治疗是在活体上进行的，活体组织又是含氧的，所以光敏剂和与之相匹配的特定波长光便成为光动力效应的两个关键因素。光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性，决定了其临床可用性和适用范围。照射光的波长必须与光敏剂相匹配才能产生强烈的光动力效应。另外照射光输出稳定性和投照可靠性也是决定治疗效果的重要可控因素。
2.3光动力效应能够用于治病的前提条件 光动力效应能够用于疾病治疗有两个前提：其一是特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂；其二是靶部位较易受到光照射。通常，实体恶性肿瘤、某些癌前病变及一些良性病变可较多地摄取和存留光敏剂，只要这些病灶处于激光光纤的照射范围，光动力效应就能发生。
3.5光动力学疗法的治疗步骤 光动力学疗法治疗肿瘤可2步来完成：首先是给注射光敏剂，然后是对病灶区进行激光照射。
四、光敏剂与光敏药物
4.1光敏剂与光敏药物 光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。一般把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应。把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。
4.2光敏药物与一般化疗药物的区别
4.2.1作用原理 不同光敏药物经注射进入人体以后，很快会在不同的组织中形成不同的浓度分布，然后又以不同的速率下降，并在数天后大部分排出体外。摄取了药物的人体组织，如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，产生细胞毒。即使受到了光的照射，只要光的波长、辐照量或组织中的药浓度未达到一定要求，细胞也不会受到大的损伤。所以是一种可控制的局部光毒性作用；而一般的化疗药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒性，在对癌细胞有杀伤作用的同时，也会对正常器官和细胞引起程度不等的损伤。所以是一种全身性的毒性作用。
4.2.2设备要求不同 光敏药物的使用必须有专用仪器设备的配合，因为光敏药物必须和专用的光动力激光治疗机联合使用，才能达到对患者的治疗；而一般化疗药物的使用无须专用设备。
4.3理想的治疗肿瘤光敏剂 最好具备的条件(1)组分为单纯的化合物，而非混合物；(2)靶组织选择性高，且能使靶组织内的浓度迅速达到最高；(3)最长的激发可达到红外区、近红外区，激发后的活性氧产量高；(4)在体内的清除时间短，黑暗情况下无毒副作用，即光毒性短和无暗毒性。就临床上来说，光动力学疗法使用的光敏剂的选择原则为:①对机体无副作用，安全;②肿瘤选择性摄入高，正常组织能够快速排泄;③光敏化力强，所产生的单态氧产量多。目前还没有完全满足这些条件的光敏剂。
4.4目前获得正式注册批准的光敏药物 目前已有3种光敏药物获得美国食品与药品监督管理局(FDA)的批准，即Photofrin®（通用名porfimer sodium）、Visudyne(通用名verteporfin,或化学结构简称BPD-MA)和5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，ALA)。
迄今为止，Photofrin®是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的唯一的光敏药物。这是一种从牛血中提取并进行化学改性的卟啉低聚体混合物。Photofrin®是其商品名，该药现已在美国、加拿大、法国、荷兰、德国、英国、日本、韩国等十多个国家获得政府药监部门批准，可分别用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌与皮肤癌中的某些类型肿瘤病人的常规治疗。另2种光敏药物即Visudyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非肿瘤性疾病(老年性眼底黄斑病变、光化学性角化病)的治疗。
4.5光敏剂的研究现状 目前光敏剂的研究已获得很大的进展，在第一代光敏剂的基础上，相继开发了第二、三代光敏剂，且有的已进入临床研究阶段。
五、卟啉类药物在全球的应用现状
第一代光敏剂有：血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HPD)、二血卟啉醚dihaematoporphyrinether，DHE）和Porfimer sodium(PhotofrinⅡ,也即Photofrin®)。已获多国政府的药监部门批准应用于临床。多为混合制剂，在体内的滞留时间长，避光时间需4周以上，其最长激发波长在630nm，此波长穿透的组织深度有限(0.5cm以下)，限制了光动力学疗法在较大直径肿瘤上的应用。
第二代光敏剂有：5-ALA(5-氨基酮戊酸)、间-四羟基苯基二氢卟酚（meso-tetrahydroxy- phenylchlorin，m-THPC）、初卟啉锡(tinetiopurpurin,SnEtz)、亚甲基兰(methyleneblue)和亚甲苯兰(toluidineblue)、苯卟啉(benzoporphyrin)衍生物以及luteliumtexaphyrins(Lu-Tex)、苯并卟啉衍生物单酸(BPD-MA，vertoporfin)、酞青类(Phthalocyanines)、得克萨卟啉(Texaphyrins)、N-天门冬酰基二氢卟酚(N-aspartylchlorine6，Npe6)、金丝桃素(hypercin)、血啉甲醚(Hermimether，HMME)。基本已进入临床研究阶段，尚未批准正式临床应用。部分地克服了第一代光敏剂的缺点，更加符合理想光敏剂的特点，表现为光敏期短，作用的光波波长较大，因而增加了作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性。
第三代光敏剂有：与各种物质交联的Npe6和酞青类，尚处在动物研究阶段。这是在第二代光敏剂的基础上交联上某些特殊的化学物质，进一步提高了肿瘤组织的选择性，这些物质简单的如多聚体(Polymers)和脂质体(Liposomes)；复杂的如肿瘤组织表达的抗原或受体的相应抗体和配体等。
六、照射光及激光机
照射光常采用可见红光。多数光敏剂能强烈吸收630nm或波长长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性和单色性，可产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引导到中空器官和深入到体内深部进行治疗。二极管激光比金属蒸汽激光或色调激光便宜，可携带，因此是较实用的光源。
6.1光动力治疗中的激光照射与通常的激光手术不同 光动力治疗中的激光照射，只起激活光敏剂的作用，能量无需太集中，不会造成照射区的温度明显升高，更不会造成组织的热损伤；而通常的激光手术，是利用高能激光束所产生的局部高温，来切割、气化或凝固病变组织。因此，这二者有本质的区别，光动力治疗是一种光化学反应诱导的生物化学作用过程；而激光手术是一种单纯的物理作用过程。
6.2专用于光动力治疗的光纤系统 包括带弥散端光纤(适用于食管癌､气管癌等管状空腔脏器的肿瘤治疗)、带球状发射端光纤(适用于膀胱癌的治疗)、带微透镜光纤(适用于体表癌的表面照射)等几种。
6.3光动力激光治疗仪 目前报道的只有DIOMED630光动力激光机，该激光机是2000年美国FDA批准可与Photofrin®联合应用于肿瘤治疗的第一台半导体激光器，当时的生产厂家是英国DIOMED Ltd.，现在已由加拿大AXCANPHARMInc作为全球总代理。
七、光动力学疗法的适应证
光动力学疗法已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率，光动力学疗法不亚于传统疗法如手术、放疗、化疗的效果。
归结起来，光动力学疗法具有以下优点:
(1)对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；
(2)毒性低、安全，不会引起免疫抑制和骨髓抑制；
(3)冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗有相辅相成作用。所有接受光动力学疗法治疗的病人均可同时应用传统治疗；
(4)无药物耐受性；
(5)治疗时间短，48～72h即可发生作用。
迄今为止，已有数千例应用光动力学疗法治疗的报告，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌、口腔癌、喉癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肝癌、胆管癌等恶性肿瘤；食管鳞状上皮不典型增生和Barrett食管病变、支气管上皮不典型增生、膀胱移行上皮不典型增生等癌前病变；以及老年性眼底黄斑病变、皮肤鲜红斑痣等非肿瘤性的良性病变。
7.1正式批准应用情况
美国：食管癌辅助性治疗(部分或完全性梗阻)(1996年)、微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者(1998年)、阻滞性非小细胞性肺癌的辅助治疗(1998年)；
法国、荷兰：食管癌和肺癌的辅助治疗(1997年)；
德国：早期肺癌的根治(1997年)；
日本：早期肺癌(1997年)、浅表食管癌(1997年)、早期宫颈癌和异型增生(1997年)、浅表胃癌(1997年)；
韩国：晚期肺癌和食道癌(2002年)；
加拿大：膀胱癌和晚期食管癌、头颈部肿瘤，但不适用于Nd:5YAG治疗者(1993年)、早期非小细胞性肺癌
俄罗斯：生产的Photofrin衍生物Photoheme被其药物委员会批准用于皮肤、乳腺、口腔咽喉部、肺部和消化道肿瘤。
7.2仍在研究中，但研究显示良好效果 Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌。
7.3临床应用报告 早期口腔癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤(胶质瘤)、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、眼肿瘤、鼻咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等。
7.4可能有良好应用前景的领域 骨髓净化、牛皮癣、艾滋病、类风湿性关节炎、动脉硬化、血管成形术后预防再狭窄、黄斑病变、牙周病龋齿齿内链球菌变异株感染、幽门螺杆菌感染、伤口感染。
八、光动力学疗法的优势、安全性及局限性
光动力学疗法不同于传统的手术、放疗和化疗三大治疗肿瘤手段，它对靶组织及损伤程度都具有可选择性，可减少对正常组织的损伤。
8.1与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比 光动力疗法有如下重要优点：(1)创伤很小：借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。(2)毒性低微：进入组织的光敏药物，只有达到一定浓度并受到足量光照射，才会引发光毒反应而杀伤肿瘤细胞，是一种局部治疗的方法。人体未受到光照射的部分，并不产生这种反应，人体其他部位的器官和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。(3)选择性好：光动力疗法的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。(4)适用性好：光动力疗法对不同细胞类型的癌组织都有效，适用范围广；而不同细胞类型的癌组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。(5)可重复治疗：癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次光动力治疗而增加毒性反应，所以可以重复治疗。(6)可姑息治疗：对晚期肿瘤患者，或因高龄、心肺肝肾功能不全、血友病而不能接受手术治疗的肿瘤患者，光动力疗法是一种能有效减轻痛苦、提高生活质量、延长生命的姑息性治疗手段。(7)可协同手术提高疗效：对某些肿瘤，先进行外科切除，再施以光动力治疗，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会，提高手术的彻底性;对另一些肿瘤，有可能先做光动力治疗，使肿瘤缩小后再切除，扩大手术的适应证，提高手术的成功率。(8)可消灭隐性癌病灶：临床上有些肿瘤，如膀胱移行细胞癌，在主病灶外可能有散在的肉眼看不见的微小癌巢，常规治疗手段只能去除主病灶，对隐性癌巢无能为力，但用光动力疗法采取全膀胱充盈后表面照射的方法，消灭可能存在的所有微小病变，从而大大减少肿瘤复发的机会。(9)可保护容貌及重要器官功能：对于颜面部的皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤等，应用光动力疗法有可能在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少对发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后容貌少受影响、保持器官外形完整和正常的生理功能。
8.2安全性
光动力学疗法系冷光化反应，无组织发热，不会破坏结缔组织如胶原、弹力纤维，所以不会对基本结构的完整性造成破坏。
8.3不良反应 光动力学疗法的主要不良反应是光过敏反应，表现为皮肤局部出现红疹或水泡。另外，有时在治疗数天后，治疗部位可能会出现局部的暂时的反应性水肿，并伴随一些不适，如胸、背或腹部的疼痛，支气管癌的病人发生呼吸困难，食管癌的病人发生吞咽困难，膀胱癌的病人发生尿频、血尿等，以及其他的一些副反应如发烧、便秘等，一般因具体的治疗病变部位和病情而异，大多数不严重，持续时间也较短，常可通过常规处理得以缓解。总之，毒副作用是极其轻微的。
8.4光动力学疗法治疗肿瘤的局限性 光动力学疗法是一种局部治疗方法，对肿瘤的杀伤效果在很大程度上决定于病变区的照光剂量是否充分。由于光进入组织后会因组织的吸收和散射而衰减，所以无论采用哪种光照方式，一次照射的杀伤深度和范围都是有限的。
九、光动力学疗法的研究与应用前景
光动力学疗法作为一微创疗法，主要用于治疗癌前病变、早期癌或不能手术的癌肿。对于累及口咽部、食管、器官和支气管、胃、结直肠和泌尿道或腹腔的浅表性癌肿，具有根治价值；对于深在的、进展型癌肿，包括食管、肺、胆管、胰、壶腹部和腹腔的癌肿，可有效地改善患者症状，提高生活质量和延长生存期；对于脑胶质瘤，渴望成为减少术后复发的重要措施之一。不仅可用于治疗消化道的癌性梗阻，而且对表浅性癌前期损害和早期癌，尤其是弥漫性病变也有良好效果，特别适用于不能手术、其他治疗有禁忌或失败的患者。
另一方面，光动力疗法近期在动脉粥样硬化、老年性眼底黄斑病变、鲜红斑痣、病毒和细菌性感染性病变、类风湿性关节炎等常规手段难以奏效的良性疾病的治疗研究中也取得一系列进展，其应用领域得到很大的延伸和扩展。这又将造福于越来越多的良性疾病患者。
光动力学疗法作为一种肿瘤治疗的新技术，在欧美日等许多发达国家，已经获得政府药品主管机构的审查批准，在越来越多的医院成为一种新的常规治疗手段，临床应用不断加深。
就光动力学疗法的基础研究来说，许多科研人员和敏感的企业家正着手进行新型光敏药物和与之配套的光动力激光机的研发。我国学者哈献文、邹进早在20世纪80年代初就将光动力学疗法引进中国，并在全国范围内开展了协作攻关研究。国内目前仍有部分单位正在继续进行此疗法的基础与临床研究，并取得了卓越的成绩。
基础研究方面如厦门大学抗癌研究中心光动力医学室；临床方面有3个光动力治疗中心，分别为:北京军区总医院肿瘤光动力治疗中心；南方医院肿瘤光动力治疗研究培训中心;国际肿瘤诊治研究中心(在香港)。
总之，这一涉及相关药物、设备制造业和医疗服务业的新的肿瘤治疗方法，将为我国在这一领域里开展光敏药物研究、医学基础研究与临床应用研究提供了广阔的探索空间，而且有很大的学术上意义和社会效益，其将会产生的经济价值也是相当可观的。
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(李广阔，医学博士/博士后，教授、主任医师，致力于晚期消化道肿瘤梗阻的多技术联合治疗（晚期肿瘤必须争取“舒适与尊严”！！！），咨询请扫二维码) (2019-11-27)