子宫内膜增生症的分类及诊断
子宫内膜增生症的分类及诊断
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子宫内膜可能出现子宫内膜增生症(endometrial hyperplasia, EH)，包括癌前(上皮内)肿瘤(非典型复杂性增生)和非肿瘤性病变(单纯性增生和多种不伴异型性的复杂性增生)；其特征是内膜腺体发生大小和形状不规则的增生。与增殖期的子宫内膜相比，EH的子宫内膜腺体/间质比值增加。EH常常由孕激素的补偿性作用未能拮抗雌激素的长期刺激作用而引起。
组织学和分类
EH的特征为子宫内膜腺体增生，导致其腺体/间质的比值(>50%)高于正常增殖的子宫内膜。增生腺体的大小和形态各异，且可能存在细胞非典型性改变。
笔直的非曲折的腺体，没有腺体拥挤（子宫内膜增生）
EH的两个主要分类系统是2015年WHO分类系统和子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia, EIN)分类系统，其中WHO分类系统的使用更加广泛。
分类系统
WHO分类系统 — 2015年WHO的EH分类系统仅包含两类：
☆不伴异型性的增生(非肿瘤性)
☆非典型增生(EIN)
过去，1994年WHO的EH分类系统使用最为广泛。其包含有4个分类：
☆单纯性增生，不伴核异型性
☆复杂性增生，不伴核异型性
☆单纯性非典型增生
☆复杂性非典型增生
1994年和2015年的WHO分类系统的病理特征包括：
☆正常子宫内膜–在正常月经周期中，子宫内膜在卵泡期增殖，在黄体期分泌。正常增殖期子宫内膜的间质内不存在密集排列的腺体(腺体/间质比<50%)。正常分泌期子宫内膜的腺体/间质比可大于50%。虽然分泌期的腺体显得拥挤，但排列整齐，构成腺体的细胞存在互相间隔且核分裂不活跃。正常增生期和分泌期子宫内膜如图所示。
月经周期
增生期 VS. 分泌期
单纯性 vs 复杂性增生–通常而言，单纯性和复杂性EH的特征如下。但2015年的WHO分类系统不再进行此类区分。
•单纯性增生由轻度拥挤的腺体构成。腺体常呈囊性扩张，仅偶尔出现外翻。腺体细胞通常存在核分裂。
•复杂性增生由拥挤的腺体组成(腺体/间质比>50%)；与单纯性增生相比，复杂性增生的腺体/间质比更高。腺体排列紊乱，且存在管腔外翻。通常存在核分裂。
•核异型性–核异型性是指细胞核增大，染色质可均匀分布也可聚集，且/或存在明显的核仁。腺体拥挤伴腺上皮为非典型细胞是EIN的标志。少数情况下，极度的复杂性而不伴显著细胞异型性也需要诊断为非典型增生。
EIN分类系统将子宫内膜变化分为两类：良性和上皮内瘤变。
☆良性EH(非肿瘤性)–该改变通常见于不排卵或由于其他病因长期暴露于雌激素的情况。EH的形态各不相同，可为增殖期子宫内膜伴少数囊肿(持续增生性子宫内膜)，也可呈更大块的子宫内膜伴大量扩张扭曲的腺体，在其他系统中这被称为“囊性腺体增生”、“轻度增生”或“单纯性增生”。
☆EIN–这是子宫内膜的癌前病变。EIN中密集的上皮细胞群取代了间质，使得间质的体积少于非分泌期子宫内膜组织总体积的约一半，且通常细胞表现出形态上的克隆，并与周围子宫内膜区分开。
EIN分类系统中的类别与WHO系统中的具体分类并不直接对应，但两者具有一定的一致性。大多数单纯性增生和非典型复杂增生被归为EH。一些不伴异型性的复杂性增生和几乎所有伴异型性的复杂性增生被归类为EIN。
美国妇产科医师协会和美国妇科肿瘤学会推荐，所用的病理诊断系统其标准和术语应能够区分需要不同处理的临床病变。EIN系统可能更好地实现这些目的，但尚缺乏充分的对比研究。WHO分类仍然是使用更广泛的系统。
鉴别增生与子宫内膜癌 — 有时难以区分癌前病变(EIN)与子宫内膜癌。非典型增生或EIN能与1级子宫内膜癌的鉴别特征为前者有提示浸润的表现，包括：腺体渗入间质存在浸润性模式(最明确)、筛状腺体或融合性生长(腺体间无间质)。子宫内膜上皮内浆液性瘤中或“上皮内瘤”中可能出现显著核异型性，尤其是在萎缩的子宫内膜中时，这常与浸润性浆液性癌有关。
使用可能的生物标志物 — 鉴别非典型增生与子宫内膜癌的免疫组织化学标志物评估已取得显著进展。两项小型病理学回顾性研究发现，免疫组织化学检查中PAX2表达的缺失对描绘EIN有用，尤其是在子宫内膜分泌期。已发现PAX2改变与EIN的关联性较好，但在使用WHO分类系统时，其不太有用。
桑葚样鳞状化生与非典型息肉 — 非肿瘤性病变和肿瘤性子宫内膜病程中均可见桑葚样鳞状化生，但它们更常见于肿瘤。对于取样时显示有单独肿块的女性，应仔细随访以排除取样不足或隐匿性腺体肿瘤性病变。大部分子宫内膜息肉都不含有肿瘤。但可能有息肉状肿瘤或内含息肉的肿瘤(子宫内膜样癌或复杂性非典型增生或浆液性瘤)。如果活检发现肿瘤或提示肿瘤的细胞，则可能无法确定该肿瘤是否限于息肉内，因此可能需要进一步治疗和/或子宫切除术。
子宫内膜增生女性合并子宫内膜癌的最强烈预测因素包括：年龄较大、肥胖、糖尿病，以及复杂性子宫内膜增生。
•非典型子宫内膜增生患者在诊断后，子宫内膜癌的进展累积风险从1.2%(第4年)增加至1.9%(第9年)和4.6%(第19年)。
流行病学
一般而言，难以得到EH发病率的可靠估计值，原因有很多，包括诊断标准随着时间不断变化、研究在仅评估有症状的女性(如，异常子宫出血)时存在偏倚、绝经后采用激素治疗的趋势、评估技术(子宫内膜取样 vs 子宫切除术)及同时诊断为子宫内膜癌与增生。
危险因素
EH与子宫内膜癌有相似的危险因素。大多数这些危险因素都涉及到子宫内膜暴露于持续的雌激素而无孕激素拮抗。内源性或外源性激素均可导致该效应。
生理情况下，雌激素在正常月经周期中刺激子宫内膜增生；孕激素可以减轻这一作用，抑制内膜增生并刺激内膜分化为胚胎着床做准备。
此外，Lynch综合征[遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)]女性发生EH的风险显著增加。
临床表现
EH通常表现为异常子宫出血，在围绝经期或绝经后早期的女性中最常见；在绝经前女性中，发病率随年龄增长逐渐升高。在绝经前女性中，肥胖、多囊卵巢综合征和长期无排卵是常常相关的因素。偶尔，没有发生异常子宫出血的女性可通过宫颈细胞学检查中的异常腺体或子宫内膜细胞而检出有EH。
诊断性评估
对于根据临床表现怀疑为EH的女性，应首先行体格检查进行评估。还可能行盆腔超声检查以评估是否有异常子宫出血的其他病因，或评估绝经后女性的子宫内膜厚度；但尚未设定关于检测子宫内膜癌(而非EH)的超声标准，对于绝经前女性，子宫内膜厚度不是子宫内膜瘤的一项可靠检测指标。子宫内膜取样是诊断EH的金标准。
EH是组织学诊断，其依据是子宫内膜活检、子宫内膜诊刮或子宫切除术标本的评估结果。
鉴别诊断
EH的鉴别诊断包括表现为异常子宫出血的其他疾病。怀疑子宫出血的女性均应进行评估，以确定出血来源为子宫而不是生殖道的其他部位或肛门、直肠。
子宫内膜取样结果为阴性
子宫内膜活检取样细胞不足 — 对于子宫内膜活检取样细胞不足，并且临床上担心瘤变的女性应通过门诊活检或诊断性刮宫(dilation and curettage, D&C)进行重复取样。如果2次门诊内膜活检都不成功，则应进行D&C。宫颈狭窄是子宫内膜活检失败的常见原因，可于操作前行宫颈准备或宫颈扩张。
出血持续或反复 — 如果内膜取样显示为良性病变后3个月内出血持续或复发，则需要进一步评估。
子宫内膜瘤变的漏诊或其他原因可能引起异常子宫出血症状。
重复子宫内膜取样以排除子宫内膜癌具有重要意义。在因绝经后持续或反复出血而进行评估的女性中，报道的子宫内膜瘤变的发生率差异很大，从4%到22%不等。具有子宫内膜癌危险因素的女性尤其应接受重复取样。
应行经阴道超声、子宫声学造影或诊断性宫腔镜以排除结构性病变(平滑肌瘤、子宫内膜息肉)。应视情况对所发现的任何结构性病变进行恰当处理。
子宫内膜取样阳性 — 门诊子宫内膜活检或D&C显示为EH诊断的女性可能需要接受进一步评估。
对活检或诊刮结果进行随访 — 非典型EH/上皮内肿瘤的诊断会引起对共存子宫内膜癌的担忧。如上所述，约37%术前诊断为复杂性非典型增生的女性在行子宫切除术时被发现可能同时存在子宫内膜癌。
内膜取样的重要性，宫腔镜检查+内膜取样的重要性！