来源：腾讯医典
作者：邱雪婷
最近，一则“国内开展了200多项针对新冠病毒药物的临床试验”的消息，把流行病学中常用到的试验设计方法——临床随机对照试验 (randomized controlled trial, RCT)，推上了热搜。当笔者于3月10日，再次检索中国临床试验注册中心官网关于新型冠状病毒的研究时，已高达350项试验。
临床试验到底是啥？这350项研究全都靠谱吗？真能找到针对新冠肺炎的特效药吗？
我们来看一看。
临床试验，是指在有一定实验室证据支持的基础上，把新研发药品（或者新的治疗手段）用于人体的试验设计，是用来全面评估药物药理机制、治疗效果以及可能副作用的试验。任何新疫苗和新药，都要通过临床试验，才可以上市，即病人能够真正的使用上。当然，在此之前，还要进行充足的实验室体外细胞以及动物实验研究，证明其可能的有效性，只有通过这些实验，都没问题了，才有可能走到临床试验这一步。
我们知道，任何实验都需要科学严谨的方法设计，才有可能得出可靠的结论。而评估药物的临床试验，关系到人类的健康和生命安全，因为它跟受试者的健康安全直接相关，更跟将来大范围使用药物的人群的健康安全有关。所以临床试验就更需要极度严谨的实验设计，只有高质量的临床试验才能正确的评估药物疗效。
而通常只有满足以下三个要素的实验设计，才算是“高质量的临床试验”。
任何实验设计的一个基本原则就是设置实验组（在临床试验中叫治疗组）和对照组（有时也叫安慰剂组），只允许单一条件（A）变化，其它保持不变，才能评估A的影响；如果在实验过程中条件A和B同时变化，那就无法判断是条件A还是条件B的变化导致了不同的结果。
所以，理想条件下，要测试药物的效果，就要找到两组一模一样的人，一组给药（实验组），一组不给药（对照组），这样两组人最终的差别，才能归因于药物的效果。
（实验组与对照组分组示意图：随机分配后，两组各方面条件一致，只有药物是唯一变量）
需要指出的一点是，有时候对照组接受的是安慰剂，也就是只给予其没有任何疗效，但外表与真正药物相同的无害材料。一是为了控制变量，既两组都有服药行为；二是为了评估安慰剂效应，指在没有真正给药，但受试者以为自己接受了药物治疗，心理上觉得状况好转的效应。
但不同于我们常见到的物理化学实验，人群试验没有办法真正做到在实验室里的完美控制条件，也不可能有完全相同的两组人。所以，在现实世界里，完美的实验组和对照组是不存在的，
只能尽可能地控制条件，创造两组可对比的人群。
这时候，要用到的方法便是
随机分组。简单说，就是在所有的病例中，任何一个病例都是随机被分配到对照组或者实验组，这样就能基本形成年龄、性别、疾病状况等其它条件相似的两组人群。
所以，判断一个试验质量的第一把尺子有了——是否随机分组。
人作为情感复杂的生物，任何行为都是有误差和偏见的。比如，人们会倾向于认为吃药比不吃药有效、新药物或者新治疗比旧疗法更有效，报告数据时，就会不自觉得更倾向报告新药好。患者如此，研究员也是如此
[1]。
为了减少这种影响，在条件允许的情况下，进行
双盲试验是非常必要的。也就是说，实验组的患者不知道自己拿的是药物还是安慰剂。给药以及观察疗效的研究员，也不知道患者用的是药物还是安慰剂。
因为不知道具体情况，所以人的自然偏见就会很小，得到的数据也比较客观，才能更准确的评估药物真正的疗效。
![]()
这样，判断一个试验质量的第二把尺子出现了——是否采取双盲试验。
这里补充一点，一般药物试验是可以做到双盲的，但有些治疗如果实验组牵涉到比较特殊的治疗，比如手术或者需要严格检测实验组体内药物浓度的试验，双盲设计会难以实现。
样本量是从统计学方法上来说，
每组至少要有多少名受试者，才能比较实验组的药物是否真的比对照组更有疗效。
样本量可以通过预期的药物疗效来计算，一般疗效越好，需要的样本量就小；但如果疗效很小，则需要很大的样本量才有观察到微小效益的可能性。
打个比方，如果药物的疗效跟一块砖头一样大，那研究人员就很容易在实验组的人身上找到这块砖头；而且因为在每个人的身上都能很容易找到这块砖头，所以即使很少的人（小样本），你也能确认这块砖头（疗效）是真实的；然而，如果疗效小到如一粒沙子，我们就很难在每个人身上找到这粒沙子，所以就要去检查更多的人（大样本）来确认这粒沙子是否真的存在。
（疗效与样本量关系示意图：疗效明显只需较小的样本量；疗效微弱则需要大样本）
但不管怎样，一个只有2个人或者几个人的小样本，偶然因素会很多，是无法评估任何药物的效果的，也不符合科学的设计。
到这里我们就拿到了第三把尺子——是否计算了足够的样本量。
有了这三把尺子，在查看一项临床试验设计的质量时，非常简单易使用 —— 样本量太小，没有随机分组，没有双盲设计 —— 发现其中任何一项，都可以判断试验设计质量低劣，那么，试验也就不会得出任何有意义的结论。
即便研究的设计者遵循了试验设计的三要素，也不意味着人体临床试验一定能开展。在做这个试验之前，必须还要通过伦理审批这一关。之所以要过这一关，就是要从各方面
保护受试者。
任何临床试验能够开展的前提都是要符合
医学伦理学的几个基本原则：有益 (beneficence)，最小风险 (minimal risks)，知情同意 (informed consent)，隐私和保密 (privacy protection and confidentiality)，公平 (justice)
[2]
。
其中，有益和最小风险是强调试验药物或者治疗手段要有一定的证据是
对人体有益的且风险最小化（至少受益不能小于风险），而这些前提证据一般是来自于实验室的体外或者动物研究。
知情同意以及隐私保
密是要保护受试者的基本权利，受试者有权知晓试验的目的、方法及可能的风险，来做出自己的判断后
自主决定是否参与试验，而且参与试验的
个人隐私数据是要被严格保护、不能随研究结果公开。
公平则在于如果药物可能有效，任何条件合适的患者都有要求接受治疗的权利；这种情况一般是药物试验过程中，如果前期数据已证实有效果，则也应该给予对照组相应的治疗。
通常情况下，临床试验的伦理审批由研究机构专门设立的伦理委员会 (Institutional Review Board, IRB) 依据伦理规范ICH GCP 指南
[3]，独立审核后通过。但在实际操作中，还是会有不符合伦理规定的人体试验出现。近期最著名的例子是2018年，前南方科技大学副教授贺建奎对婴儿进行免疫艾滋病的基因编辑。这一案例的生命伦理问题引发了国内外科学界的强烈质疑和谴责，正如112位中国科学家联合声明中所说的“这项所谓研究的生物医学伦理审查形同虚设。直接进行人体试验，只能用疯狂来形容。”
[4]
所以，每一项临床试验，绝不可忽视这看似繁琐的伦理原则。这其实是在保护每一位参与临床试验的受试者的基本权利。唯有我们都遵守这些伦理公约，才能给每个人提供安全的环境，去贡献于科学、受益于科学。
有了高质量的试验设计，并且通过伦理审批，临床试验就可以开展了。但对一个药物的临床试验可不是只做一次，而是要做一系列。
通常情况下，要经过三期上市前试验。如果药物顺利上市的话，也还要经过上市后试验。具体的研究目的如下表[5]：
每一期的临床试验都是下一期试验设计的前提。这些试验顺序必须依次走下去，不可跳跃，有任何一轮失败都可能无法继续后面的试验。比如，如果I期试验是在健康个体进行的，如果发现对人体不安全或者人体耐受性低，那就说明药物设计有问题且安全度不达标，不能继续后面对患者的试验。历史上有很多药物和疫苗即使通过II期、III期临床试验，也还会因在IV期发现问题而禁止使用[6]。
一项新药的研发是非常耗时耗力的，因为需要不同阶段的临床试验以及前期的实验室设计和研究，甚至很多药物要进行跨国多中心研究。比如， 研发一项新的抗生素，从开始设计到完成IV期临床，平均需要11.8年，总耗资高达15.8亿美金（以2011年美元购买力估算）[7]。所以，一项临床试验的开始，不该随意进行，而是要认真评估其可能给人类健康带来的价值：是否值得动用如此大量人力物力？
在大家了解以上临床试验的原则和方法后，就可以大致评价一下这350项研究新冠肺炎的临床试验了。目前这些研究都登记在中国临床试验注册中心官网，向社会公开。
（高达350项试验罗列在中国临床试验注册中心，http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx，检索“新型冠状”）
笔者粗略地查看了一下这300多个研究，有些很明显还未得到伦理委员会的审批。但在得到审批的研究里，用我们的三把尺子去衡量，很容易发现多数都是有问题的实验设计——样本量极小，没有随机对照分组，没有双盲设计，甚至都没有临床试验前的证据作为支撑。比如，每组样本量只有2个人的大豆水提物的研究；前期实验证据不足就进行蟾酥注射液对重型冠状肺炎病毒的研究；只有100例病例组、没有对照组的研究……
（中国临床试验注册中心官网上关于新冠病毒的一项实验设计，该试验的样本量只有100人，只有实验组，没有对照组。试验结果无法对照分析，没有价值。）
我们不禁要问，这些试验的“药物”或者“治疗手段”是合理的吗？有进入人体临床I期试验的证据支持吗？
我们还要问，这些试验对患者真的有益吗，还是徒增患者参与试验的负担，特别是一些试验还要求新型冠状肺炎重症者参与？还有，让研究人员暴露于这样的病毒感染风险下，为质量低下的研究搜集实验数据，值得吗？
通过这些问题，
我们可以判断很多研究设计质量低劣，是没有意义的，最终也只会增加一些低质量、无价值的论文。更糟糕的是，这些蜂拥而上的试验，占用和浪费了很多宝贵的资源，会给患者以及一线救治人员增添极大的负担；同时，也可能会让更有价值的临床试验因为找不到合适的病例样本，而错失了有意义的研究机会。所以，
我们希望有关部门能够加强临床试验的筛选和审批，让有价值的设计能走远，别让无价值的试验浪费资源，让患者真正得到帮助。
所以，临床试验不该轻易进行。如果要进行，首先要满足基本伦理，再要有科学严谨的试验设计，让受试者和研究者付出的努力能够有价值。不要为了试验而试验；也不要为了论文而试验。把有限的资源放在有价值的临床试验上，才是对抗疫情最应该做的事情。
[1] Probst P, Zaschke S, Heger P, Harnoss JC, Hüttner FJ, Mihaljevic AL, Knebel P, Diener MK. Evidence-based recommendations for blinding in surgical trials. Langenbecks Arch Surg. 2019 May;404(3):273-284
[2] 《赫尔辛基宣言》：World Medical Association (2013). "Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects". JAMA. 310(20): 2191–2194. doi:10.1001/jama.2013.281053
[3] 药物临床试验管理规范 ICH-GCP指南：http://www.csco.org.cn/gcp/class/zhn006.htm
[4] 贺建奎基因编辑案例：https://en.wikipedia.org/wiki/He_Jiankui
[5] 不同临床试验阶段 FDA-ICH分类：https://www.fda.gov/science-research/guidance-documents-including-information-sheets-and-notices/ich-guidance-documents
[6] Lipsitch, M., & Eyal, N. (2017). Improving vaccine trials in infectious disease emergencies. Science (New York, N.Y.), 357(6347), 153–156.
[7] Towse, A. et al. (2017). Time for a change in how new antibiotics are reimbursed: Development of an insurance framework for funding new antibiotics based on a policy of risk mitigation. Health Policy. 121(10): 1025-1030.
