大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病的诊疗
大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病是以外周血和骨髓淋巴细胞浸润为特征,包括大颗粒淋巴细胞、脾肿大和细胞减少,最常见的是中性粒细胞减少症。
1977年人类才对大颗粒淋巴细胞首先系统描述，在北美洲,T细胞LGL白血病约占慢性淋巴增殖紊乱的2%至5%，在亚洲占慢性淋巴增殖紊乱的6%。美国的发病率为1/1000万,而荷兰登记册报告的发病率为每100万人年0.72人。大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病发病的中位年龄为60岁(4~88岁),没有男性或女性偏好。只有10%的病人不到40岁;这种疾病在儿童中很少见。
大颗粒淋巴细胞来自两大系统：
●约85%是CD3阳性,CD57阳性,CD56阴性T细胞,代表体内抗原激活效应-记忆细胞毒性T细胞。●●其余15%是CD3,CD56+自然杀伤细胞(NK)。
LGL白血病的一个显著特征是40%的患者伴有其他疾病，特别是类风湿关节炎和其他血液疾病：
| Frequency (%) |
伴发疾病 | 4 to 10 |
自身免疫性血细胞减少症 § 纯红细胞再生障碍 § 自身免疫性溶血性贫血 § 免疫性血小板减少 § Evans综合症 | 5 |
B细胞淋巴样肿瘤 § 低级非霍奇金淋巴瘤 § 弥漫大B细胞淋巴瘤 § 套细胞细胞淋巴瘤 § 多发性骨髓瘤 § 慢性淋巴细胞白血病 § 毛细胞白血病 § 华氏巨型球蛋白血症 § 霍奇金淋巴瘤 § 淋巴瘤样肉芽肿病 § 重链疾病 | 5 |
自体免疫疾病/结缔组织疾病 | 10 to 20 |
§ 类风湿性关节炎 § 系统性红斑狼疮 § 血管炎 § 系统性硬化 § 内分泌病 § 自体免疫性多内分泌疾病念珠菌-外胚层营养不良 § 多发性内分泌瘤1型 § 桥本病 § 严重疾病 § 慢性炎症性肠病 § 腹腔疾病 § 干燥综合征 § 肾小球肾炎 § 多肌炎 § 包涵体肌炎 § 多神经炎 § 根瘤性假多发性炎 § 炎症性关节炎(未分类) § Lambert-Eaton肌无力综合征 § Good’s综合征 § 贝塞病 § 多发性硬化 § 获得因子VIII抑制剂 | 10 to 18 |
骨髓增生综合征 | 3 to 10 |
急性髓系白血病 | <1 |
血细胞综合征 | <1 |
肺动脉高压 | <1 |
器官或造血干细胞移植 | <1 |
病毒感染后 | <1 |
*有些病人出现不止一种自动免疫相关疾病。
诊断
中性粒细胞减少症、复发性感染、淋巴细胞增多症和/或贫血患者,通常发生在类风湿性关节炎时，需考虑LGL白血病的诊断。
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病的鉴别诊断
CD56+增殖性疾病 |
NK细胞表型的LGL增殖 |
-慢性NK淋巴细胞增多症 |
-侵略性NK细胞白血病 |
鼻型NK/T细胞淋巴瘤 |
Gamma delta hepatosplenic lymphoma |
移植后T细胞淋巴增殖病 |
S-100+T细胞淋巴增殖紊乱 |
树突状树突状细胞肿瘤 |
反应性LGL增殖 |
实体肿瘤 |
结蹄组织疾 |
吞噬细胞综合症 |
免疫性性血小板减少 |
非霍奇金淋巴瘤 |
病毒感染 |
治疗
并非所有LGL白血病患者在诊断时都需要治疗。
无症状患者 — 对于新诊断的无症状白血病患者，建议进行观察，而不是立即治疗。
在观察期间,动态复查血常规，并每6至12个月进行一次临床检查，甚至少部分患者有自愈可能。如果患者出现疾病进展(如反复感染、疲劳、呼吸困难、出血)，则需治疗。
为缓解症状或危及生命的外周血细胞减少症,建议进行治疗:
●粒缺
●中度中性粒细胞减少症(<1X10^9/L)，反复感染
●症状性或输血依赖性贫血
●血小板减少(50X10^9/L)，教少见
●相关的自身免疫疾病(如类风湿性关节炎)需要治疗
治疗的选择 — 有症状的LGL白血病没有标准的治疗方案。虽然专家们更喜欢不同的治疗方案,但普遍认为免疫抑制疗法(即甲氨蝶呤 , 环磷酰胺 , 环孢霉素 )是初步治疗的基石。强的松作为辅助疗法可能会加速初始反应。然而,使用单剂强的松治疗是不可取的,因为它的响应率低,不减少LGL克隆。
免疫抑制治疗的选择主要基于临床环境和临床经验:
●中性粒细胞减少症 -优选甲氨蝶呤 (10毫克/m 2(每周) 有或没有强的松以中性粒细胞减少为主要症状。对于绝对中性粒细胞计数<0.2X10^9/L)的患者,口服强的松(1毫克/千克/天)除了在第一个月注射甲氨蝶呤,并在第二个月结束时逐渐减少。
●自身免疫失调 -优选甲氨蝶呤 (10毫克/m 2/每周),不论有无强的松 ,用于有相关自身免疫障碍(如类风湿性关节炎)的患者。在这种情况下,强的松的使用是由伴随的自身免疫紊乱所决定的。例如,强的松可以帮助控制与类风湿关节炎有关的关节疼痛。
●贫血 -优选甲氨蝶呤10毫克/m 2/每周或口服环磷酰胺，贫血患者每日100毫克。一些临床医生赞成环磷酰胺治疗贫血患者,因为其对纯红细胞再生障碍和LGL白血病，尤其是在甲氨蝶啶进展后患者;然而，用口服环磷酰胺治疗不能超过6至12个月。其他的临床医生更喜欢甲氨蝶呤，因为它可一直使用。
甲氨蝶呤 — 约有半数患者出现反应,反应时间为2至12周，有效的中位数持续时间为2至4年。
甲氨蝶呤毒性 -低剂量口服甲氨蝶呤一般来耐受性好和可以长期服用。
常见毒性：胃肠道问题,如恶心、胃不适和便便；口腔炎或口腔酸痛；通常发生在四肢上的黄斑点状皮疹；中枢神经系统问题包括头痛、疲劳或注意力集中能力受损；脱发；但感染应该排除；血液异常,特别是大细胞增多
在大多数患者中,有一种或多种副作用以某种形式出现。不太常见但可能严重的副作用包括肝毒性、肺毒性、骨髓抑制和肾毒性。启动前甲氨蝶呤治疗时,应对患者进行乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染的筛查,并进行胸片检查。在治疗期间,应每四至八周监测肝功能和全血计数。不按常规补叶酸，但对于口腔溃疡或其他毒性的患者补充叶酸剂量为1毫克/天。
环磷酰胺 — 低剂量口服环磷酰胺 (每天50-100毫克)在先前未治疗的LGL白血病患者中显示出55%-65%的有效率。强的松对白血病和纯红细胞再生障碍的患者尤其有效。甲氨蝶呤无效患者大部分有效。起效时间1至4个月不等。反应的中位数持续时间是未知的。对反应者不应给予环磷酰胺超过6至12个月,因为中毒风险与累计剂量药物有关。
环磷酰胺副作用治疗包括骨髓抑制和伴随的血红蛋白减少,增加感染、不育的风险,以及增加恶性肿瘤的风险。环磷酰胺是致畸的,在怀孕女性中是禁忌的。膀胱炎和膀胱癌都与环磷酰胺治疗有关。为尽量减少膀胱毒性,应建议患者在早晨服用环磷酰胺,每天至少饮用八杯(每杯240毫升)的水。
环孢霉素 — 总有效率56%，反应率为21%至100%。该治疗不能降低异常克隆，纯红细胞再生障碍患者和耐药性疾病患者均有反应。HLDR4表型患者的反应率较高(32%的LGL白血病和90%的与类风湿关节炎相关的LGL白血病)。
疗效评估
在开始治疗后的四个月内,治疗的反应应通过病史、体检和有差异的全血细胞计数进行评估:
●完全缓解-血液学完整反应的定义是在外周血LGL计数小于500/ul的情况下，血液计数完全正常化
●部分缓解 血液学部分反应的定义是血液计数的改善,不符合完全缓解的标准(如脱离粒缺或减少输血。
●治疗失败 -治疗失败的定义是,在四个月的治疗之后,无法实现部分缓解。
●进展 -进展性疾病的定义是:细胞减低加重、肝肿大或脾肿大。
达到部分缓解的患者应继续治疗,直到治疗失败或该治疗方案的最长月数过去为止,以较短者为准。
决定继续治疗完全缓解的病人必须平衡治疗的毒性和复发的风险。一些临床医生选择停止甲氨蝶呤对于完全缓解(尤其是分子缓解)一到两年的患者。但甲氨嘧啶的停止通常会导致LGL白血病临床表现的最终缓慢复发，甲氨蝶啶再治疗通常是成功的。停止环孢霉素迅速复发有关，不推荐停药。目前唯一根治的方法是造血干细胞移植，但存在治疗死亡风险。