专家观点：PDE5i治疗勃起功能障碍的不良反应及防治
来源：医脉通编译
心血管系统的不良反应是PDE5i常见的、严重的不良反应，其中西地那非、伐地那非引起严重心血管不良事件占总不良反应的10%～15%，他达拉非约为5%～15%。主要表现为轻到中度的血压变化、心率增快、心脏以外的血管病变如血管扩张、面部潮红等。
PDE5i通过交叉性地抑制心肌细胞的PDE1及其血管平滑肌内的PDE5，使体内cGMP、cAMP降解减少，引起心率加快、血管扩张、面部潮红等不适；ED患者常常合并心血管相关疾病，如高血压、冠心病、高脂血症等，其中部分患者可能同时在服用硝酸酯类药物，PDE5i可通过NO/cGMP途径显著增强硝酸盐的降压作用和冠状动脉的窃血，导致严重的低血压及潜在的死亡事件的发生；此外，性活动本身可以加重心脏负担，容易诱发或加重心脑血管疾病。
大多数患者的心血管不良反应为轻到中度、短暂、可逆的，且随着药物使用次数的增加，不良反应的发生会逐渐减弱。PDE5i不增加ED患者心肌梗死及心血管事件死亡的风险，但是，在高危人群中仍有可能发生严重的心血管事件，如心肌梗死、休克、恶性心律失常等。因此，服用硝酸盐药物的患者均应禁忌使用PDE5i；最近6个月内曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者、静息状态下低血压（90/50mmHg以下）或高血压（170/110mmHg以上）的患者、有心力衰竭或不稳定性心绞痛引发心功能失调、冠状动脉疾病、左室流出道狭窄的患者，应慎用PDE5i。伐地那非能延长QT间期，因此不宜与某些抗心律失常的药物联合使用。在服用PDE5i及性交过程中，严密观察患者的心率、血压变化，如出现胸闷、心悸、心率增快等症状，需停止服用药物及性交活动，严重者及时就医，完善心电图、心脏彩超等检查，尤其是高龄合并器质性心脏病患者，应预防心肌梗死、心衰等严重并发症。
消化道不良反应主要表现为食欲减退、体重减轻、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，以消化不良最常见，使用西地那非的患者其发生率约为6%，伐地那非约为7.5%，他达拉非约为8.2%。PDE5i作用于内脏平滑肌导致食管下段括约肌扩张，从而引起胃液反流。不良反应的发生还可能与PDE5i的剂量有关，在西地那非的固定剂量实验中，消化不良在100mg剂量组出现的风险比低剂量组高。消化道不良反应大多数轻微、短暂、可逆，无需特殊处理。应清淡、易消化饮食，忌油腻、辛辣刺激性食物，对于腹胀、食欲不振、呕吐的患者可适当地给予促消化、胃肠动力药物。
神经系统不良反应较为常见，其中西地那非约为11.2%，伐地那非约为13.9%，他达拉非约为13.1%，主要表现为头痛、头晕、肌痛、感觉异常等。近年来，较罕见的神经系统并发症如偏头痛、癫痫、脑出血、脑中风等也有报告。
神经系统不良反应的机制尚不明确，可能与PDE5i抑制其同工酶相关。如他达拉非对PDE11有很强的抑制作用，而后者广泛存在于内脏器官的平滑肌、心肌和骨骼肌等细胞中，服用他达拉非后出现的背痛和肌肉痛可能与该酶被抑制有关；PDE5i可以扰乱脑血管对氧气的反应和引起脑电图异常，口服他达那非2h后可以引起34%的患者出现脑电图改变，48h后还可以观察到6%的患者出现脑电图的改变。偏头痛可能与西地那非激活了中枢神经的5羟色胺系统，从而加强对5羟色胺摄取有关。头晕、失眠、抑郁、焦虑和暴躁与PDE5i对5羟色胺转运蛋白的刺激相关。
大多数神经系统的不良反应多为可逆性，一般不需要停药。神经系统的严重并发症大多数见于既往有神经系统疾病的患者，因此，对于这类患者，在治疗前应详细询问病史，消除患者紧张、焦虑的情绪，从小剂量开始应用，并密切观察患者病情与体征变化，定期复查（如脑电图、CT等）。
视觉异常
部分患者服用PDE5i后可以出现短暂性的视觉障碍，包括视物模糊、蓝视或绿视、眩光以及光敏度增加等，服用西地那非后约有2.4%的患者出现这些不良反应，一般不需要停止药物。PDE5i交叉性地抑制了其同工酶PDE6，这是光感受器细胞进行光转换级联反应过程中重要的酶。西地那非还可以呈浓度依赖性地降低大鼠视网膜神经节细胞的光反应。
非动脉炎性缺血性视神经病（NAION）
NAION罕见，50岁以上每周长期服用PDE5i的老年患者，每万人可能增加3例NAION。NAION虽然少见，但后果严重，多表现为晨起时突发的无痛性视力减退，进行性加重，严重者可导致失明。PDE5i引起NAION的机制尚不清楚，可能与PDE5i引起血流动力学变化导致视乳头供血不足有关。而且，服用西地那非的部分患者本身就可能已经存在发生眼内疾病的危险因素，例如高血压、糖尿病、高血脂、较小的视盘等，服用西地那非后可能会增加其患病的风险。
服用PDE5i前，应了解患者既往是否有过严重视力减退的病史以及NAION的高危因素，对于高危患者慎用PDE5i，并定期复查视力。对于正在服用PDE5i的患者，应监测患者的视力，治疗过程中如突然出现视力减退或失明，应立即停止服用药物。如患者已明确发生NAION，目前尚无有效的治疗方法，立即停止服用药物，同时对患者进行个体化的评估，可选择局部或全身应用糖皮质激素、玻璃体腔注射促红细胞素、左旋多巴、神经营养药等治疗。
服用PDE5i过程中可出现听力损害，主要表现为耳鸣、听力下降、突发性耳聋。流行病学研究也显示使用PDE5i可增加听力损害的风险，其中西地那非发病率最高。西地那非导致的听力损害多为突发性耳聋，平均年龄为56.6岁，男女比例为8：1，80%为单侧耳聋，临床研究显示大剂量使用发病率高达50%。
PDE5i可以通过NO-cGMP-PKG信号通路，使内耳毛细胞里的cGMP浓度增加，从而引起听力下降。PDE5i能引起鼻黏膜咽鼓管黏膜充血，影响咽鼓管功能，诱发分泌性中耳炎等疾病，严重者可导致听力下降。耳毒性的发生率随着PDE5i剂量的增加而增加，停用PDE5i后部分患者的听力可得到改善，建议从小剂量开始应用。治疗过程中如突然发现听力减退或丧失，应立即停止服用PDE5i，并可加用扩张血管、营养神经等药物（如低分子右旋糖酐、维生素B1、B2等）。
较罕见，包括阴茎异常勃起、射精不能、射精异常、性快感丧失等，其中以阴茎异常勃起常见。服用过量的西地那非引起阴茎异常勃起的风险是正常剂量范围内的2倍。
对阴茎异常勃起的预防与治疗主要包括:对曾发生阴茎异常勃起的患者，避免重复性交；把握安全有效的剂量；服用PDE5i后发生阴茎持续勃起超过4h即应及时就诊。对于发生异常勃起的患者，应了解有无服用其他药物及阴茎解剖结构异常的病史等，注意检查血常规，排除血液系统的疾病，必要时检测海绵体血液的血氧饱和度、CO2的含量、pH值以及海绵体血流等，以明确病理分型，指导选择治疗方法。主要的治疗方法有物理降温法、海绵体内缩血管药物注射法、海绵体分流手术等。
长期使用PDE5i可能对睾丸、阴茎组织产生不良影响，并影响精子功能导致不育。老年雄性大鼠分别给予他达拉非1.8mg/（kg·d）3个月和6个月后显示，随着给药时间的延长，实验动物的睾丸重量、精子数量和活力明显降低。4月龄的雄性SD大鼠口服给予西地那非8mg/kg（相当于人口服100mg的临床使用剂量）4周后，阴茎海绵体组织中成纤维细胞和新合成的胶原纤维明显增加。4～6周雄性小鼠一次性灌胃0.06mg/0.05ml西地那非（相当于人口服100mg临床使用剂量）后，发现服用西地那非的雄性大鼠组的受精率、胚胎数、早期受精卵的分裂速率较对照组显著降低。对于人类的相关研究，将10例弱精子症患者的精液样本分别与0.5、1.0、4.0mg/ml西地那非体外孵育后，与对照组比较，0.5、1.0mg/ml组的精子活力增加，4.0mg/ml的西地那非明显降低精子活动，表明大剂量使用西地那非可能降低精子活力。57例年龄在26～42岁的男性精子体外暴露西地那非3h后，显示西地那非在体外可引起精子过早的顶体反应，降低精子的受精能力，其发生机制不清。然而健康志愿者单剂口服50、100mg西地那非后精子活力和形态学无改变，且迄今为止未见服用PDE5i后引起胎儿畸形的报道。因此，PDE5i对精子、胚胎的影响存在争议，需进一步深入研究。
较少见，包括鼻炎、鼻窦炎、支气管炎、呼吸困难等，其中西地那非约为3.6%，伐地那非约为4.8%，他达拉非约为2.8%，以鼻炎最为常见。PDE5i对血管平滑肌有一定松弛、扩张作用，可使鼻部、支气管、肺部血管扩张充血。大多数肺部不良反应是轻微的、一过性的。如出现严重的呼吸困难，应进行胸部X线、动脉血气和肺功能等检查，必要时给予呼吸机治疗。
PDE5i可以用于治疗肺动脉高压。PDE5i通过抑制肺组织PDE5，诱发肺动脉扩张，缓解肺动脉的压力，但是PDE5i可导致肺功能变化，引起呼吸困难等并发症，因此，PDE5i在用于治疗肺动脉高压时，应密切监测患者的呼吸频率及节律的变化，定期复查胸片、肺功能等。
包括肺栓塞、固定性药疹、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、蛛网膜下腔出血、急性间质性肾炎等，若出现这些并发症，应立即停药。近年来有报道提出使用西地那非或可增加患黑色素瘤的风险。PDE5i作用于鼠类肉瘤滤过性毒菌癌同源体B1（BRAF）的下游位点，通过MEK/ERK的级联效应激活BRAF，导致cGMP降解下降，从而引起黑色素细胞的侵袭与转移；两种PDE5抑制剂合用可以促进黑色素的合成，这可能促进黑色素瘤的发展。
此外，新一代PDE5i（如Udenafil和Avana-fil）对阴茎海绵体组织PDE5具有更高的选择性，它减少了对PDE5同工酶和其他部位PDE5的抑制，使不良反应的发生率和严重程度明显降低。Udenafil和Avanafil引起的不良反应比较轻微，最常见的不良反应是轻微的头痛、面部潮红、鼻塞，未见其他同类药物引起的阴茎异常勃起、听力损伤等严重不良事件。但第二代PDE5i上市时间短、使用范围局限，尚需进一步观察研究。
PDE5i治疗ED具有良好的耐受性和安全性，规范使用不会对人体造成严重危害，大多数不良反应为轻度到中度，偶见严重的不良反应。不良反应的发生概率和严重程度与药物剂量、用药频度和个体差异相关，因此需个体化用药。治疗前应了解病史，并完善相关检查，观察患者使用时的临床表现，定期监测患者的听力、视力、心肺功能及眼底检查等，尤其对高龄、心脑血管疾病、听力损害及NAION等疾病的患者应密切观察，以便早期发现不良反应并采取相应的措施，避免严重不良反应的发生。
本文转载自《中华男科学杂志》2016年2月第22卷第2期
原文标题：PDE5抑制剂治疗ED的不良反应及防治措施
原文作者：姜睿、吴邦财
作者单位：四川医科大学附属第一医院泌尿外科